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(a) 间接药物设计 这类方法从一组小分子（例如几十个）化合物的结构和生物活性数据出发———分子力学和动力学模拟———研究其结构－活性关系的规律———在此基础上预测新化合物的生物活性（药效）和进行高活性分子的结构设计。 定量构效关系（QSAR）是一种重要的间接药物设计方法。 　　小分子化合物(理化参数和生物活性数据) 线性回归／拟合各项系数  构－效关系方程 预测生物活性 设计具有更高活性的药物分子。 　　 药效基团模型方法是一种重要的间接药物设计方法。 　　药效基团通常是指那些可以与受体结合位点形成氢键相互作用的、静电相互作用、范德华相互作用和疏水相互作用的原子活性官能团。 　　分析和比较化合物化学结构 找共同特征结构 建立药效基团模型。 * * ? 分子模拟概论 计算机模拟在高分子和生物大分子领域的应用从20世纪60年代至今已经发展到一个崭新的阶段。它是基于3个方面的发展： 1.分子力场的发展 2.模拟分子体系算法的发展 3.计算机硬件软件的发展 1. 分子模拟法是用计算机以原子水平 的分子模型来模拟分子的结构与行 为，进而模拟分子体系的各种物理 与化学性质。 分子模拟不但可以模拟分子的静态结构，也可以模拟分子的动态行为（分子链的构象、分子的吸附、分子的扩散以及相互作用）。 分子模拟包括四种方法： 量子力学法 蒙特卡洛法 分子力学法 分子动力学方法 2. 由于没有近似（除力场的函数与参数是  从实验中得到的之外）而遵从严格的物  理定律，分子模拟法也称作——“计算机 实验”方法。 一方面它可以用来模拟、研究现代物理、化学和生物实验方法尚难以为计的物理化学现象和过程。 另一方面，它可以用来缩短新材料（在生物化学中缩短新药物）的研制周期，降低开发成本。 在屏幕上设计出化学上或拓扑上不同的分子，通过分子模拟预报出新分子各种稳定的构象和聚集结构， 进而预报它们应具有的物理化学性质，筛选新材料的设计方案。 3. 人类认识客观世界是通过实验方法与理  论方法来实现的。而计算机模拟被称为 是人类认识客观世界的第三种方法。 1. 分子力学方法（Molecular Mechanics） 　分子力学方法可以看作是一种使用经典力学方法描述分子的结构与几何变化的方法。它使用各种弹簧来连接分子体系中的原子。这种方法依赖于所有弹簧的性质，也就是说分子力学方法依赖于分子力场。分子力场对此是起决定性作用的。 实际上，许多希望用分子模拟方法解决的问题，对于量子力学方法来讲，体系过大而无法处理。　　因为量子力学面对体系中的电子，即便是忽略一些电子的半经验方法仍然要处理大量的粒子，因而对大的体系难以实现。 　　 分子力学方法，忽略电子的运动,只计算与原子核位置相关的体系能量。因而分子力学可以计算含有大量原子的体系，如高分子材料，生物大分子等。 分子力学的原理  首先是Born-Oppenheimer近似下对势能面的经验性拟合。由量子力学知道，对于完整的，具有时间依赖性的Schrodinger方程进行简化，在非相对论及无时间依赖性的情况下，得到简化形式的Schrodinger方程： HΨ（R,r）＝EΨ（R,r） 　　根据B-O近似，可将上式分解成电子运动方程和核运动方程： HeΨ（R, r）＝EΨ（R,r） HnΨ（R）＝EΨ（R） E=ΨHeΨ 　由于量子化学求解电子波函数和势能面耗时巨大，常常把势能面进行经验性的拟合，成为力场，由此构成了分子力学方法的基础。 分子的能量一般表示为一系列能量的加和： V总=V键合+V非键合 V键合=V键伸缩+V键角弯曲+V中心排斥+V扭转 然后，将表达式中的能量使用不同的经验公式代替，这些经验公式就是力场。 针对材料分子的力场主要有DREIDING, MM2，UFF，COMPASS力场等， 针对蛋白质和生物大分子的力场主要有AMBER，VFF,CHARMM，GROMOSD力场等。 以DREIDING力场为例: 1). 内坐标:描述分子结构的内坐标有4种: A 键伸缩内坐标; B 键角弯曲内坐标; C 面外弯曲内坐标； D 二面角内坐标; 2).在DREIDING力场中，势能函数表达为： V键合=V键伸缩+V键