从HLA多态性分析感染造成不同结局的机制.doc

从HLA多态性分析感染造成不同结局的机制 当病原体侵入人体时，人体的免疫系统以抗体细胞因子等免疫分子和淋巴细胞巨噬细胞等免疫细胞以免疫应答的方式对病原体刺激产生反应，其结果是有效地将抗原清除到体外，从而确保自身的稳定，即发挥免疫防御功能来抵抗病原体的感染。 抗原是指能刺激机体产生（特异性）免疫应答，并与免疫应答产物抗体和致敏淋巴细胞结合，发生免疫效应的物质。一个抗原分子可含有多个相同和不同的抗原表位，存在于抗原分子的表面和内部存在于表面的表位可被淋巴细胞表达的抗原受体所识别或特异性抗体结合。 蛋白质是组成病原体的基本成分，也是自然界存在的主要的抗原物质。外源性抗原主要经MHCⅡ类途径被提呈给CD4+T细胞，而内源性抗原则经MHCⅠ类途径提呈给CD8+T细胞。 所谓MHC，即主要组织相容性复合体，是一组呈高度多态性的基因群，集中分布在染色体的特定区域，能够表达MHC分子。人类的MHC基因称为HLA复合体， HLA是迄今为止发现的多态性程度最高的基因系统，大多数有功能的HLA经典基因位点为复等位基因。目前已确认的HLAⅠ类基因和HLAⅡ类等位基因的总数已超过1400个，其中I类等位基因总数约为860个，Ⅱ类基因总数约为550个。尽管每个个体的每个等位基因的种类只能是一种，但是不同的HLA基因座位上存在的等位基因的不同组合构成了人群中数量极其庞大的HLA复合体的组合方式。多态性是由基因DNA序列的变异造成的。同一个座位的等位基因的DNA序列不同，他们所编码的产物的氨基酸序列也因此而不同，不同等位基因产物之间氨基酸的差异主要集中于抗原结合槽内,从而导致抗原结合槽结合抗原的特异性和亲和力不同。因此，针对同一种病原体产生的抗原肽，有的人的HLA分子可以与之结合，而有的人则不能。 当外源性病原体侵入特定个体后，很快即在局部引流淋巴结被APC捕获，血液中的抗原则主要在脾被捕获。随后蛋白质性抗原在酸性环境中背负着于内体膜上的酸性蛋白酶水解为多肽片段（如果是内源性抗原，则主要通过MHCI类途径处理，最终也被降解为多肽）。其中仅有小部分是与HLA分子结合的抗原肽。当抗原肽与HLA分子结合后被呈递给T淋巴细胞，使T细胞活化，继而引起T细胞的增殖与分化，CD4+T细胞分化为T辅助细胞，其中Th1细胞分泌IFN-γ，Th2分泌IL-4和IL-5。CD8+T细胞分化为细胞毒T淋巴细胞（CTL）。Th1和CD8+效应T细胞通过CD40L和IFN-γ表达或分泌活化巨噬细胞，使其具备和行使杀灭微生物的功能。在针对寄生虫的细胞免疫应答中，Th2细胞发挥了重要的调节作用，主要通过诱导IgE抗体产生和介导嗜酸性粒细胞和肥大细胞发挥杀灭寄生虫的效应。在针对病毒等细胞内感染和细胞恶变时，CTL经抗原识别发挥接触性细胞毒效应，通过细胞毒颗粒释放，诱导靶细胞凋亡等机制杀伤靶细胞。进而清除病原体。 但在日常生活中我们会发现，针对同一病原体的感染，有的人不产生症状，有的人症状较重，有的人症状较轻，究其原因，还是与HLA的多态性有关。如果特定个体的HLA分子可以识别该病原体的抗原肽，且其结合的抗原肽也正是该病原体的优势肽表位，那么则会使机体针对该病原体迅速产生较强的免疫反应，及时将病原体清除，使机体不会感染疾病。如果特定个体的HLA分子可以结合病原体的抗原肽，但其结合的却是该抗原的次要表位，在这种情况下虽可以诱导机体产生免疫反应，但其强度较弱，或者说特异性不强，那么机体需要花费较长的时间去清除病原体，同时机体也会表现出相应的感染症状，但症状可能较轻。最糟的是是最后一种情况，特定个体的HLA分子不能识别病原体的抗原肽，因此不能提呈该抗原也不能诱导特异性免疫应答，从而导致机体产生较重的症状，甚至死亡。 另外，当个体感染病原体时，若病原体产生的抗原肽与自身抗原相似或相同，不同机体产生的HLA分子产生不同的反应：若个体的HLA分子具有更强的抗原提呈能力，则在诱导免疫应答的同时也导致对自身组织的破坏，即免疫功能过强；若机体产生的HLA分子将病原体抗原作为自身抗原而不能有效识别和清除，使病原体可以逃脱免疫系统的监视，从而导致机体对该病原体所制的感染性疾病易感性增强。