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他汀获益与风险 王华1945 持续服用他汀十年，再发卒中风险更低 卒中患者十年复发率 7.5% 16.3% 他汀组 对照组 （P=0.002） 35% Neurology. 2009;72:1816-1822 仅供内部学习使用 * * 下面对循证证据的研究人群进行梳理，这是主要他汀类药物针对不同人群的证据比较。我们可以看到在ACS 和CHD人群中，立普妥积累的证据最多。其中很多研究是使用大剂量立普妥治疗均取得了阳性结果。 * 但是，结晶型和无定型阿托伐他汀钙由于其分子排列顺序不同，首先从外观看，性状有明显的差异，而其理化特性的差异呢？下面我们来进一步分析。 * 对于同一种分子结构的结晶型和无定型药物，其分子结构虽然相同，但理化性质不同，这导致药物的稳定性、分解率、生物利用度都有不同，致使药物疗效、安全性也有所不同。这也是很多仿制品药物与原药的差异所在。 * 这是结晶型阿托伐他汀钙——立普妥与无定型阿托伐他汀钙的稳定性研究。 选取散装的立普妥样品和无定型阿托伐他汀钙样品各一份。两份样品同时暴露于相同温湿度环境中，分别于0,1,2,3,4,8周时测定其杂质含量，以评估两种阿托伐他汀钙的稳定性。 * 结果显示，在温度40 ℃，相对湿度75%的环境中存放4周，无定型阿托伐他汀钙的总杂质含量明显增多，与基线时相比，增加35%；而结晶型阿托伐他汀钙——立普妥的杂质含量增加不明显，与基线时相比，仅增加6.5%。 * 如果在80 ℃的环境中存放4周，立普妥的杂质含量仅增加15%，增加不明显；而无定型阿托伐他汀钙杂质含量急剧增加211%。这提示，结晶性阿托伐他汀钙更不易降解，稳定性更好。 * 因此，我们由此可以得出结论：与无定型阿托伐他汀钙相比，结晶型阿托伐他汀钙——立普妥稳定性更好。 * 因此，美国FDA仿制品药物申请指南指出，结晶型与无定型药物相比，往往有不同的理化特性：包括熔点、化学反应性、外观溶解度、溶解速率、旋光性和力学性能、蒸汽压和密度等。这些都直接影响到药品的贮存和生产，以及药品的稳定性、溶解度和生物利用度。因此，可能影响药品的质量、安全性和疗效。 2007年，世界卫生组织（WHO）公布了新的心血管疾病预防指南。在该指南中，有关降脂治疗的部分明确提出，降脂药物要长期使用，直至终生。 阿托伐他汀（立普妥）的肌肉安全性被大量研究所证实。对44项阿托伐他汀高质量研究，共 16,495名患者的回顾性分析显示8，阿托伐他汀肌肉安全性良好。阿托伐他汀最常见的肌肉不良反应为肌痛。在所有44项研究中，无治疗相关的肌病和横纹肌溶解病例发生，仅1例患者CK升高10×ULN，且不伴肌肉症状。 * 2007中国成人血脂异常防治指南危险分层 2007中国成人血脂异常防治指南治疗目标值 危险程度 患者类型 LDL-C目标值 极高危 ACS或缺血性心血管病合并糖尿病 2.07mmol/L (80mg/dL) 高危 CHD或CHD等危症，或10年危险性10%-15% 2.59mmol/L (100mg/dL) 中危 10年危险性5%-10% 3.37mmol/L (130mg/dL) 低危 10年危险性5% 4.14mmol/L (160mg/dL) 中华心血管病杂志2007;35(5):390-413 缺血性心血管病：冠心病和缺血性脑卒中 危险因素包括：吸烟、高血压(BP≥140/90mmHg或降压药治疗)、低HDL-C (40mg/dL)、早发缺血性心血管病家族史(男性一级直系亲属55岁，女性一级直系亲属65岁)、年龄(男性≥45岁，女性≥55岁)、肥胖(BMI ≥28Kg/m2) 2011 ESC/EAS血脂指南：score评分 2011 ESC/EAS指南：各危险人群的描述 European Heart Journal 2011;32:1769–1818 危险程度 描 述 极高危 CVD：通过侵入或非侵入性检查（如冠脉造影、核医学成像、超声心动图负荷试验、超声发现颈动脉斑块）诊断的CVD、陈旧性心梗、ACS、冠脉血运重建（PCI或CABG）、其他动脉血运重建手术、缺血性卒中、外周动脉疾病（PAD） T2DM、T1DM合并靶器官损害(如微量白蛋白尿) 中重度CKD(GFR60mL/min/1.73m2) SCORE评分10% 高危 单项危险因素显著升高(如血脂异常和重度高血压) 5%≤SCORE评分10% 中危 1%≤SCORE评分5% 低危 SCORE评分1% 2011 ESC/EAS指南：治疗目标值更趋严格 危险程度 患者类型 目标值 证据等级 极高危 CVD、T2DM、T1DM合并靶器官损害、中重度CKD、SCORE评分10% 1.8mmol/L (70 mg/dL)和/或LDL-C下降50% I/A 高危 单个危险