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Medicinal Chemistry 药物化学 ;Text A ; 药物发现通常是从许多化合物（化合物库）中鉴定和筛选具有所需生物学性质的新型活性化合物的过程。一般而言，药物发现是一个非常耗时和昂贵的过程。一般用动物实验来评价药理活性的每10000个化合物中，只有10个能将进入人体临床实验，而最后只有一个能被开发成药物投放市场。这就是为什么新药开发成本如此之高的原因。 ; The search of lead compound and the structural modification of lead compound for pharmacological optimization are the important two steps for new drug research in medicinal chemistry. 寻找新型先导化合物及对先导化合物进行结构优化以改善药理活性是药物化学中新药研究的两步重要过程。;先导化合物是一种原型化合物，有许多吸引人的特征，如具有所需的生物或者药理活性，但可能有其他一些不利特性，如较高的毒副作用、其他生物活性、吸收困难、溶解性差或代谢等问题。 先导化合物的筛选有许多方法正在实验，如随机筛选（从化合物库或历史积累的化合物中筛选）、药物代谢研究、药物新活性的临床观察研究、合理药物设计、计算机辅助药物设计（CADD）、组合化学等。 此外，先导化合物发现的其他途径还有天然产物资源，如植物、动物、微生物、海洋生物等。;Biological or pharmacological activity 生物或药理活性 high toxicity 高毒性 absorption difficulty 吸收难 insolubility 难溶性 random screening 随机筛选 chemical libraries /compound library 化合物库 computer-aid drug design (CADD) 计算机辅助药物设计 ;Once the lead compound is discovered, its chemical structure will be modified by synthesis to amplify the desired activity and to minimize or eliminate the unwanted properties to a point where a drug candidate, a compound worthy of extensive biological, pharmacological, and animal studies, is identified: then a clinical drug, a compound ready for clinical trials, is developed. prior to an elaboration of approaches to lead discovery and lead modification, two common drug discovery processes are mainly discussed.;先导化合物一旦被发现之后，通过化学修饰方法对它的化学机构进行优化，以便增强所需的药理作用，尽量减少不必要的活性（副作用），从而获得能进行广泛的生物学、药理学和动物实验的候选药物，然后开发出用于临床实验的药物。 在此重点讨论创新药研究中的两个主要手段，先导化合物的发现及先导化合物的结构优化方法。;先导化合物;简称先导物，又称原型物，是通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质。 先导化合物的发现和寻找有多种多样的途径和方法。 因先导化合物存在着某些缺陷，如活性不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好，药代动力学性质不合理等等，需要对先导化合物进行化学修饰，进一步优化使之发展为理想的药物，这一过程称为先导化合物的优化。 ;先导化合物发现的方法和途径;1.1 Random Screening 随机筛选 In the absence of known drugs and other compounds with desired activity, a random screen is a valuable approach. Random screening involves no intellectualization; All compounds are tested in the bioas