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肿瘤的化学---癌基因和肿瘤抑制基因 康英姿 生物化学与分子生物学教研室 本章要求 掌握癌基因(oncogene)和肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)的基本概念：proto-onc 、v-onc/c-onc、anti-oncogene 反转录病毒在细胞信号传导通路上的作用机制 DNA病毒激活细胞癌基因的机制 主要抑癌基因RB、p53的功能 熟悉癌基因和肿瘤抑制基因发生基因突变时在遗传学表现上的区别；以及肿瘤发生的多因素、多步骤过程。 了解肿瘤细胞克隆性增殖的特征及其意义。 征服癌症是21世纪最重要的医学课题 肿瘤是机体中正常细胞在各种致瘤因素作用下，发生过度增生和异常分化所形成的新生物（neoplasm），通常表现为肿块，是一种占位性病变。 肿瘤按其恶性程度可分为良性肿瘤和恶性肿瘤；恶性肿瘤按其组织来源可分为癌和肉瘤，来源于结缔组织的称肉瘤，来源于上皮组织的称癌，癌约占恶性肿瘤的90%。 肿瘤可以发生在人类的各个年龄段，可以发生在人体的各个器官组织。很多肿瘤的发病率随着年龄的增加而升高，随着人类平均寿命的延长，肿瘤的患病摔将不断增加。在传染病得到基本控制的国家，肿瘤已经成为一种严重危害人类健康的恶性疾病。 2000年以来，全世界每年有超过800万人死于肿瘤，占死亡病人的20%以上。 肿瘤细胞的克隆式增殖 肿瘤细胞作为病态细胞最重要的特征是：当它们分裂时产生的子代细胞都是肿瘤细胞，持续分裂则产生一大批表型相同的同源细胞。我们称这种生长方式为克隆式增殖（clonal proliferation） 肿瘤细胞的表型总是稳定遗传的，即肿瘤细胞的表型是由遗传物质决定的 肿瘤组织的异质性 肿瘤是一种基因的疾病 分子生物学的诞生，为肿瘤的深入研究提供了基础理论和新技术，人们对肿瘤的了解越来越多，但是，在肿瘤发生、发展的过程中，仍有许多问题有待解决。 从细胞遗传、变异、发育、分化、代偿、老化、衰亡等基本生物学规律入手，是近二十年来肿瘤研究的特点，特别是癌基因与抑癌基因、各种生长因子、细胞周期和凋亡、肿瘤细胞的分化、逆转等研究促进了肿瘤病因地阐明。 随着肿瘤基础研究的深入，在治疗方面也取得了很大的进展。治疗观念也不断更新，尤其是从肿瘤生物学角度考虑综合治疗，增强了整体观念。 肿瘤的病因 内因：免疫、内分泌、代谢、遗传等。 外因：指环境致癌因素，化学、物理和生物学。 癌基因与癌 癌症是多细胞生物的疾病，这些生物的细胞生长异常，失去调节，常伴有异常分化。 癌症发生与自然选择类似，但只涉及个体中的体细胞而不是整个器官。正常情况下，体细胞有一个发育过程，为了生物的生存和各种需要，必须对各类细胞的生长进行控制。 癌症是由控制细胞生长的机制被破坏而引起的：或是由于蛋白质功能水平上的病毒蛋白活性（也可以是其它生物），或是重要的生长调节基因的突变，或是……。 肿瘤相关基因 控制细胞生长的基因有两类： 癌基因促进细胞增生，癌症多由它们不恰当的活性引起； 抑癌基因移植细胞生长，癌症可由于抑癌基因活性的下降引起。 原则上，有很多控制细胞增生和分化的信号传导系统和调节机制的破坏都会引发癌症。 其它与癌症有关的基因：DNA修复或细胞对DNA损伤作出反应的基因。 虽然这些基因的突变本身不会引起癌症，但它们增加了突变发生率，使癌基因和肿瘤抑制基因突变更易发生。 Section I 肿瘤细胞的特征 培养细胞的转化 真核细胞有固有寿命（life span）所有高等真核生物的一个重要特征是机体有他自己独特的生命期限，而落实到每一个细胞，则是真核细胞的生长和分裂都受到高度的调节；主要特征是具有固定寿命。 原代细胞（primary cell）---临界点（crisis） 稳定的细胞系（established cell line）和永生化（immortalization） 越过临界点的细胞（ bypass crisis cell ）的特征： （1）贴壁依赖性（anchorage dependence） （2）血清或生长因子依赖性（serum or growth factor dependence） （3）接触抑制作用（contact inhibition） （4）细胞骨架（cytoskeleton）结构变化 转化细胞的特征 转化细胞系（transformed cell）的特征： （1）失去了真核细胞系所表现的性状，失去了对血清及生长因子的依赖； （2）失去了贴壁依赖性和接触抑制作用，当相邻的细胞彼此接触时，仍继续生长，彼此发生重叠，堆积成细胞灶（focus） （3）在裸鼠体内可以长成肿瘤； （4）细胞性状可以稳定遗传。 肿瘤细胞系的特征 在体外，原代细胞→稳定的细胞系→转化细胞，其发展过程伴随着基因调控、细胞生长周期的调控和信号传导等变化。 在体内肿瘤细胞