40章大环内酯类抗生素.ppt

第四十章 大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素 长治医学院药学系 张晓京 第一节 大环酯类抗生素 第一代：红霉素、酰螺旋霉素、麦迪霉素 第二代：罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素 第三代：泰利霉素 大环内酯的共性 抗菌作用 大多数G+菌：金葡菌、肺炎球菌、白喉杆菌等 少数G-菌：脑膜炎球菌、流感杆菌、百日咳杆菌 非典型病原体：军团菌、弯曲菌、支原体、衣原体、弓形虫、非典型分支杆菌 速效抑菌药，由于其良好的抗生素后效应，现已广泛用于呼吸道感染的治疗 抗菌作用机理 耐药机制 产生灭活酶：酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶、乙酰转移酶、核苷转移酶； 靶位结构改变：产生耐药基因而合成一种甲基化酶，使核糖体的药物结合部位甲基化； 摄入减少或外排增多：细菌通过改变膜成分，使药物难以进入菌体；产生能量依赖性的主动外排系统 碱性抗生素 吸收：第一代（红霉素）不耐酸，口服易破坏；第二代（克拉、阿奇）稳定易吸收 分布：广，进入全身各组织、体液，红霉素是少数可进入前列腺，在巨噬细胞和肝脏聚积的药物之一，可透过胎盘，不易透过血脑屏障 肝脏代谢，红霉素影响P450，抑制药物氧化 大部分经胆汁排泄（红，阿奇） 红霉素 （erythromycin） 主要用于耐青霉素的轻、中度金葡菌感染和青霉素过敏 治疗军团菌病、弯曲杆菌所致败血症、肠炎、厌氧菌引起的口腔感染，支原体肺炎、沙眼衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎、白喉带菌者的首选药 不良反应 胃肠道反应：恶心、呕吐、腹痛 肝损害：胆汁郁积、转氨酶升高等 过敏性药疹等 常用剂型： 乳糖酸红霉素：5%葡萄糖稀释 依托红霉素（无味红霉素，红霉素干糖浆） ：耐酸可口服，肝损害强 琥乙红霉素（利君沙）： 无味，耐酸可口服 克拉霉素 （clarithromycin） 抗G+，抗菌活性在大环内酯中最强 耐酸，p.o. 不受进食影响，分布广泛，组织大于血 首过消除大，生物利用度仅有55% 泰利霉素（telithromycin） 属酮内酯类抗生素 由属大环内酯类抗生素衍生而来，弱酸环境的稳定性提高，抗菌作用增强，尤其对呼吸道感染病原菌耐药者的抗菌活性明显增高。 抗菌谱相似于红霉素，抗菌活性强于阿奇霉素 对MLS （大环内酯类—林克霉素类—链阳菌素类钝化酶）耐药的菌株有效 第二节 林可霉素类抗生素 林可霉素（lincomycin，洁霉素） 克林霉素（clindamycin，氯洁霉素） 抗菌作用： 对各类厌氧菌有强大的抗菌作用 对G+需氧活性显著，对部分G-也有作用 抗菌作用机制：与红霉素相似，50S亚基 耐药机制：与红霉素相同，有交叉耐药 第三节 多肽类抗生素 一、万古霉素类 万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁 抗菌作用 G+菌，尤其是MRSA和MRSE有强大的 抗菌作用 厌氧菌：难辨梭状芽孢杆菌 抗菌作用机制 与细胞壁前体肽聚糖结合，阻碍细胞壁的合成 属繁殖期快速杀菌药 体内过程 吸收：p.o.不吸收，肌注致剧痛、坏死；宜i.v.，替考拉宁t1/247h，万古霉素和去甲万古霉素为6h 分布：广，可透过胎盘 90%肾脏排泄 临床应用 严重G+菌感染：MRSA、MRSE和肠球菌感染。 对?内酰胺类过敏者的严重感染 伪膜性肠炎和消化道感染 ：p.o. 不良反应 耳毒性 大剂量、肾功能不良者有耳鸣、耳聋、听力损害，早停药可恢复正常 肾毒性 肾小管损伤 (氨基糖苷类) 过敏反应 斑块丘疹、过敏性休克。快速i.v.万古霉素引起“红人综合征”（极度皮肤潮红、红斑、荨麻疹、心动过速、低血压等） 二、多粘菌素类（polymyxinns) 抗菌作用 某些G-杆菌：铜绿假单孢菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌、嗜血杆菌等 抗菌作用机制 与G- 膜磷脂中带负电荷的磷酸根结合，膜面积扩大，通透性增加，胞内物质外漏 影响核质和核糖体功能 窄谱、静止期和繁殖期的慢效杀菌药 不易产生耐药性 临床应用 铜绿假单孢菌感染： 败血症、泌尿道、烧伤创面感染 G-：其他抗菌药耐药或疗效不佳的感染 局部应用：五官、皮肤、粘膜感染及烧伤创面铜绿假单孢菌感染 P.o.：肠道术前消毒及大肠杆菌性肠炎和菌痢 不良反应 毒性大 肾毒性：最常见，多发生于用药后4天，主要损伤肾小管上皮细胞，出现蛋白尿、血尿、管型尿等，肾衰 神经毒性：眩晕、乏力、共济失调、神经肌肉阻滞（人工呼吸抢救） 过敏反应：瘙痒、皮疹、药热等 其他：静注可致静脉炎 三、杆菌肽 抗菌作用 G+：金葡菌、链球菌属（强） G-：球菌、螺旋体、放线菌 作用机制（慢效杀菌药） 抑制细胞壁合成中的脱磷酸化过程 损伤细胞膜 临床应用 可用于耐青霉素金葡菌所致的感染，败血症、肺炎；因毒性大，目前只局部用于治疗G+引起的皮肤感染 较少产生耐药性，与其他药无交叉耐药 不良反应