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应激诱发复吸动物模型及其神经生物学基础 　　摘要 复吸是药物成瘾的重要特征，应激是诱发复吸的因素之一。该文介绍了用于研究应激诱发复吸的动物恢复模型，阐述了涉及应激诱发复吸的神经生物学基础。大量研究结果表明，下丘脑外侧的终纹床核与杏仁核内的促肾上腺皮质激素释放因子和去甲肾上腺素是参与应激诱发复吸的重要神经递质。内侧前额叶皮层可能是介导应激、药物点燃及药物相关线索等各类因素诱发复吸的共同通路。 　　关键词 复吸，应激，恢复模型，促肾上腺皮质激素释放因子，去甲肾上腺素。 　　分类号 B845 　　 　　 　　1 引言#61472; 　　复吸（relapse）是药物成瘾的重要特征，也是困扰成瘾治疗的首要问题。研究资料显示，80%以上的成瘾者会在接受长时间的戒断治疗后出现复吸行为[1,2]。因此，与复吸相关的行为学和神经生物学机制已成为药物成瘾领域的一个研究热点。综合来看，三类事件能够有效诱发复吸：（1）依赖性药物的再接触，即药物点燃；（2）与先前药物滥用相关的环境刺激；（3）应激事件。这三类事件诱发复吸所涉及的脑区和神经递质系统既有差别又有重合。研究表明，介导应激诱发复吸的脑内调控机制首先不是多巴胺能系统，而是杏仁核与终纹床核（bed nucleus of the stria terminalis，BNST）内的促肾上腺皮质激素释放因子（corticotrophin- releasing factor，CRF）和去甲肾上腺素（noradrenaline，NA）系统[3]。本文首先介绍几个用于研究应激诱发复吸的动物模型，然后将进一步阐述参与应激诱发复吸的相关脑区和神经递质系统。 　　 　　2 应激诱发复吸的动物恢复模型 　　复吸是指药物依赖者在戒药一段时间后，由于某些因素的激发，重现觅药和用药的行为。研究人员根据复吸行为的基本特征建立了许多动物模型，这些模型被统称为恢复模型（reinstatement model）[4]。 　　自我给药（self-administration，SA）模型是一种操作式条件行为（operant behavior）实验，也是当前国际普遍采用的恢复模型。研究动物复吸的SA模型通常分三个阶段：（1）建立和强化阶段：训练动物形成稳定的自我给药行为（如按压杠杆接通静脉给药装置）；（2）熄灭（extinction）阶段：撤药一??时间后使动物的给药行为逐渐减少直至消失；（3）恢复阶段：通过药物点燃等因素激发动物重现用药行为[5]。 　　应激是指在内外环境的各种压力下，机体所处的紧张状态及所出现的各种反应。在研究应激诱发复吸时，SA模型中通常采用的应激类型有间歇性足底电击（intermittent foot-shock）、条件性恐惧(conditioned fear)、限制/剥夺进食(food restriction/deprivation)、空间限制（restraint）以及各种类别的药理学应激源(pharmacological stressor) 。除了改变应激类型外，研究人员还在相同的应激源下对不同种属的动物和不同类别的滥用药物进行了对照性研究。比较这些实验结果发现，当其他条件相同时，间歇性足底电击这类应激源对动物复吸行为的诱发是最有效的，其效果几乎同药物本身的点燃作用一样好。对酒精成瘾大鼠的研究还发现，足底电击对动物复吸行为的恢复要远好于酒精本身的点燃作用[6]。 　　最近几项对海洛因成瘾大鼠的研究结果表明，间歇性足底电击诱发动物复吸的效果至少受三方面因素的影响：强化形成阶段的给药量、戒断（withdrawal）时间的长短和恢复阶段给予电击的环境。强化形成阶段进行11h/天（长时间获取）自我给药训练的大鼠，在恢复测试时要比只进行1h/天（短时间获取）给药训练的大鼠表现出更为强烈的觅药行为 [7]。Shalev等人分别对不同组别的成瘾大鼠在戒断后的第1、6、12、25或66天进行足底电击后发现，动物在一定时间里按压给药杠杆的次数与戒断天数呈倒U形曲线关系，戒断后的第6~12天是其反应率最高的阶段[8]。奇怪的是，在海洛因戒断症状最为明显的第一天，电击却未能恢复动物的自我给药行为。此外，恢复阶段给予电击时动物所处的环境也是影响诱发复吸效果的重要因素。研究发现，相对于先前强化形成阶段的给药环境，在一个预期无法获得药物的新环境里进行足底电击并不能有效恢复成瘾大鼠的自我给药行为[9]。这表明足底电击不是诱发复吸的充分条件。除上面提到的三种因素外，Ahmed等人在一项对可卡因成瘾大鼠的研究中还发现，强化物类别也会影响足底电击的作用效果[10]。如果把SA中强化训练阶段的可卡因替换为食物，恢复阶段的电击不是促进而是抑制了动物的按压杠杆行为。他们认为，这种结果上的不同体现了自然强化物和依赖性药物在强化