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创伤后应激障碍动物模型及其神经生物学机制 　　摘要　创伤后应激障碍是指个体由于经历对生命具有威胁的事件或严重的创伤，导致症状长期持续的精神障碍。研究创伤后应激障碍的主要动物模型为条件性恐惧和应激敏感化模型。研究表明，创伤后应激障碍中长时程留存的恐惧性记忆、高唤醒等症状与大脑杏仁核、内侧前额叶皮层和海马三个脑区及下丘脑-垂体-肾上腺轴负反馈功能增强密切相关。其中杏仁核活动增强是条件性恐惧记忆获得、保持和表达的关键神经基础。内侧前额叶皮层对杏仁核的去抑制及海马向杏仁核传递的威胁性环境信息，促进创伤后应激障碍症状的出现。在经历创伤应激后糖皮质激素受体的上调及多巴胺活动的增强是创伤后应激障碍产生的主要神经基础。对创伤后应激障碍的药物治疗研究证明多巴胺D2受体在改善患者症状中的作用比较重要，但仍需作更深入的探索。 　　关键词　创伤后应激障碍，恐惧条件化，敏感化，多巴胺，下丘脑-垂体-肾上腺轴。 　　分类号　B845 　　 　　1　前言 　　 　　创伤后应激障碍(posttraumatic stress disorder，PTSD)是指个体由于经历对生命具有威胁的事件或严重的创伤，导致系列精神症状长期持续的精神障碍。美国精神障碍诊断统计分类手册一第四版(DSM-Ⅳ)将PTSD归在焦虑障碍中，并将其分为三种类型：急性(症状持续小于3个月)、慢性(症状至少持续3个月)、伴延迟起病(症状在应激后至少6个月才出现)。PTSD症状主要表现为对创伤事件的病理性重现(re-experiencing)、对创伤相关线索的回避(avoidance)、持续性的高唤醒(hyperarousal)，以及对创伤经历的选择性遗忘和情感麻木(emotional numbing)，患者因此而感到痛苦不堪。PTSD症状一般在遭受创伤后数日甚至数月后出现，病程可长达数年。PTSD动物模型研究发现经过创伤应激处理后的动物在生理和行为上表现出与PTSD患者很强的相似性，表现在下丘脑一垂体一肾上腺轴系统(hypothalamic-pituitary-adrenal axis.HPA axis)负反馈抑制增加、听觉惊吓反应(acoustic startle response,ASR)增强、条件性恐惧反应(conditioned fear response)持续保存、空间记忆受损等。其中多巴胺(DA)和糖皮质激素系统对这些症状具有重要的影响。 　　 　　2　PTSD相??动物模型 　　 　　PTSD动物模型主要是通过给予动物严重的创伤应激，测试动物行为和生理的变化，这种变化是应激强度(剂量)依赖的，并可持续较长时间或随时间逐渐增强。研究主要集中于联想性学习的恐惧条件化过程(fear conditioning)和非联想性学习形成的敏感化行为(sensitization)。这是两种不同的学习过程，前者与创伤记忆相联结，表现为病理性重现、回避和对创伤线索的高度警觉反应等症状；后者则与创伤记忆没有直接联结，主要表现为高唤醒、易激惹、惊吓反应增强、情感麻木及社会退缩等症状，二者具有不同的神经生物学基础。由于PTSD是由系列精神症状构成的临床实体，在基础研究中，研究者一般通过单一动物行为模型探索某个“单一”症状的神经生物学机制，其中研究最多的是条件性恐惧记忆模型及敏感化模型的特异性的脑机制。 　　 　　2.1　PTSD条件性恐惧动物模型 　　 　　条件性恐惧是模拟PTSD防御性回避行为的一种动物模型，鉴于在这种模型下创伤事件和无关“中性”刺激之间有紧密的条件性联系，因此此模型又常被认为是对PTSD病理性重现症状的模拟。其模型程序为典型的巴甫洛夫条件反射，即对动物进行不可逃避的电击刺激(Us)与中性刺激(如灯光、声音或训练环境，CS)联结匹配训练。训练后将动物重新暴露于训练过的环境或条件线索下，动物表现出对该整体训练环境(环境恐惧，contextual fear)和具体条件线索(线索恐惧，cued fear)的条件性恐惧反应。此模型能够阐明PTSD动物对恐惧性刺激的情绪记忆编码过程，因此常被用来研究条件性恐惧的获得、保持与消退过程。 　　条件性恐惧可以通过动物的“凝固行为”(freezing behavior)来测量，动物除了呼吸之外全身僵住一动不动，不出现任何其他行为反应。除此之外此模型还会引起动物其他的行为和生理反应，如焦虑、内分泌和自主神经活动改变。有研究者发现PTSD患者脑内部分分子、细胞改变和解剖机制与条件性恐惧模型动物相似。但条件性恐惧模型还不足以对PTSD作出完全的模拟，动物模型是在严格控制创伤性质和水平的条件下实现的，而环境中威胁性刺激的性质和强度是难以控制的；并且，动物模型中重复暴露于创伤环境引起的消退过程能够逆转条件性恐惧，但暴露疗法(临床上的消