有关物质颗粒剂性状、含量.ppt

第十八讲　药物稳定性的研究 湖南大学化学化工学院 药物分析教研室 内容提要 药物稳定性概述 药物稳定性的研究方法 药物稳定性研究实例 药物稳定性概述 药品的稳定性是保证药品疗效的前提。药物不稳定可能导致制剂成型问题，或疗效下降，或毒性增加。 影响药物稳定性的因素 化学因素：成份分解，影响疗效或增加毒性 物理因素：药物形态改变从而影响服用及疗效　 生物因素：微生物导致药物变质 研究稳定性的意义 制定稳定措施：抗氧、防腐、干燥等 确定有效期：供临床用药参考 药物的化学稳定性 药物因自身性质的原因，或受贮存环境的影响，可发生化学降解。 药物的化学稳定性可借助于化学动力学理论来研究。 一级动力学降解：多数药物遵循此规律。 零级动力学降解：某些反应（如：光化学反应）遵循这一规律 半衰期 在日常条件下(一般为温度25℃,湿度60%)，药物成份降解10％（即剩余90％）所需的时间，称为药品的有效期。 有效期的表示法 有效期至： × × × ×年 × 月 生产日期： × × × ×年 × 月 有效 期： ×年 在× × × ×年 × 月 前使用 至× × × ×年 × 月 失效 Exp. × × × ×年 × 月 生产日期：昭和× × × ×年 × 月 有效期：×年 等等。 温度对反应速率的影响 阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程 药物半衰期预测的实验步骤 先摸索药物降解的合适的浓度 将药物的溶液置不同的温度下在一定的间隔时间内测定浓度的变化。温度不宜过低，以免在短时间内无法测出浓度变化。 求出各温度下药物降解的速率常数K. 将各速率常数K与温度的倒数（1/T）作直线回归 求出25℃时的K(25)值。 以t0.9=0.1054/K(25)求出药物半衰期。 实例　 制剂中药物化学降解途径 水解 水解：主要是酯类、酰胺类，如：普鲁卡因（酯类）、华法林（内酯）、青霉素（酰胺类） 各类易氧化的药物 酚类药物的氧化：药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。 烯醇类的氧化：如：维生素C氧化后呈黄色 　 其它药物的氧化：芳胺类如:磺胺嘧啶钠。吡唑酮类如氨基比林、安乃近。噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。 氧化过程中常生成有色物质。含有碳-碳双键的药物如维生素A或D的氧化，是典型的游离基链式反应。易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对他们的影响，以保证产品质量。 　 影响降解的因素及稳定化方法 Bronsted-Lowry酸碱理论：给出质子的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱。有些药物也可被广义的酸碱催化水解。 常用的缓冲剂，如：醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。 为了避免这些缓冲液的广义催化作用，常用尽量低的浓度。 　对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。如：苯巴比妥注射液、安定注射液等。　 　一般加入表面活性剂可使易被酸碱催化的药物稳定性增加。如：苯　佐卡因t1/2加加十二烷基硫酸钠后增加到1150分钟（不加则为64分钟）。有时表面活性剂有时使某些药物分解速度反而加快。如：吐温80（聚山梨酯80）可使维生素D稳定性下降。 是否与主药有相互作用？ 有报道亚硫酸氢盐可以与邻对-羟基苯甲醇衍生物发生反应；肾上腺素与亚硫酸氢钠在水溶液中可形成无光学与生理活性的磺酸盐化合物。 适用范围？ 焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠：弱酸性环境 亚硫酸钠、 硫代硫酸钠：偏碱性环境 适用类型？ 油溶性抗氧剂，如：叔丁基对羟基茴香醚、二丁甲苯酚等，适于油溶性维生素A、D等。 水是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分以后，在表面形成一层液膜，分解反应就在膜中进行。 无论是水解反应，还是氧化反应，微量的水均能加速阿司匹林、青霉素钠盐、氨苄青霉素钠、对氨基水杨酸钠、硫酸亚铁等的分解。 热、光、水汽及空气（氧） 包装材料与药物的相互作用 常用包装材料：玻璃、橡胶、其它高分子材料 药包材的透气、透光、吸着性 　 药物稳定性试验方法 温度30?2?C、RH：60%?5%：乳剂、混悬剂、软膏剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂，泡腾片及泡腾颗粒。 RH20?2%：包装在半透性容器的药物制剂，如塑料袋装溶液，塑料瓶装滴眼剂、滴鼻剂等，则应在进行试验。 温度2?2?C，RH60%?5%：对温度特别敏感的药物制剂。 溶液、混悬剂、乳剂、注射液可不要求相对湿度。 有关物质检查 有关物质是药物在制备、贮存过程中产生的，或者是原料药中的难以除去的微量杂质。 有关物质是不能完全避免或去除的。 有关物质作限度检查。不作精确测定。 有关物质可以是药物合成中的中间体、分解产物，或制备过程带入的微量物质。 有关物质可