信号转导(自编教材).ppt

细胞信号转导与疾病 细胞信号转导与跨膜信号转导 在多细胞生物中,细胞与细胞之间的相互沟通除直接接触外,更主要的是通过内分泌、旁分泌和自分泌所产生的信息分子来进行协调。细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信息分子的刺激,经复杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功能,这一过程称为细胞信号转导(cellular signal transduction),这是细胞对外界剌激做出应答反应的基本生物学方式。 其中,水溶性信息分子如肽类激素、生长因子及某些脂溶性信息分子(如前列腺素)等,不能穿过细胞膜,需通过与膜表面的特殊受体相结合才能激活细胞内信息分子,经信号转导的级联反应将细胞外信息传递至胞浆或核内,调节靶细胞功能,这一过程称为跨膜信号转导(transmembrane signal transduction)。脂溶性信息分子如类固醇激素和甲状腺素等能穿过细胞膜,与位于胞浆或核内的受体结合,激活的受体作为转录因子,改变靶基因的转录活性,从而诱发细胞特定的应答反应。在病理状况下,由于细胞信号转导途径中一个或多个环节异常,可以导致细胞代谢及功能紊乱或生长发育异常。 本讲主要内容 细胞信号转导的主要途径 细胞信号转导障碍与疾病 细胞信号转导调控与疾病防治 I. 细胞信号转导的主要途径 一．膜受体介导的信号转导路径 二．核受体及其信号转导途径 一、膜 受体介导的信号 转导路径 （一）、酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径 1、受体酪氨酸蛋白激酶途径 受体酪氨酸蛋白激酶(tyrosine protein kinase ,TPK) 可使底物蛋白的酪氨酸磷酸化其共同特征是受体胞内区含有TPK,配体则以生长因子为代表。有些受体分子本身含有TPK区域，这些受体称酪氨酸受体（RTK）。RTK是由50多种跨膜受体组成的超家族。 表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF)、血小板源生长因子(platelet-derived growth factor,PDGF)等与受体胞外区结合后,受体发生二聚化并催化胞内区酪氨酸残基自身磷酸化,进而活化TPK。磷酸化的酪氨酸可被一类含有SH2区(Src homology 2 domain )的蛋白质识别,通过级联反应向细胞内进行信号转导。由于大多数调节细胞增殖及分化的因子都通过这条途径发挥作用,故它与细胞增殖肥大和肿瘤发生的关系十分密切。 （1）.RTK介导的激活丝裂原活化蛋白激酶 丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)家族是与细胞生长、分化、凋亡等密切相关的信号转导途径中的关键物质,可由多种方式激活。EGF、PDGF等生长因子与其受体结合并引起TPK激活后,细胞内含SH2区的生长因子受体连接蛋白Grb2与受体结合,将胞浆中具有鸟苷酸交换因子活性的SOS吸引至细胞膜,SOS促进无活性Ras所结合的GDP为GTP所置换,导致Ras活化。激活的Ras活化Raf(又称MAPK kinase kinase ,MAPKKK),进而激活MEK(又称MAPK kinase ,MAPKK),最终导致细胞外信号调节激酶(extracellular signal regulated kinase, ERK)激活。 激活的ERK可促进胞浆靶蛋白磷酸化或调节其他蛋白激酶的活性,如激活磷脂酶A2;激活调节蛋白质翻译的激酶等。更重要的是激活的ERK进入核内,促进多种转录因子磷酸化,如ERK促进血清反应因子(serum response factor, SRF)磷酸化,使其与含有血清反应元件(serum response element, SRE)的靶基因启动子相结合,增强转录活性。 （2）、RTK介导的磷脂酰肌醇3激酶(phosphoinsitol 3kinase, PI3K) PI3K是由p85调节亚单位和p110催化亚单位组成的异二聚体,因可催化磷脂酰肌醇3位的磷酸化而得名。 PI3K的p85与受体磷酸化的酪氨酸相结合,调节p110催化亚单位的活性，再级联催化细膜内PI-4，5-P2， 生成PI-3，4，5-P3。后者结合磷脂依赖性蛋白激酶（PDK）和PKB，PKB被PDK催化磷酸化激活。PKB可引起促进蛋白质合成、糖元合成和细胞增殖以及抑制细胞凋亡等多种效应。 （3）.RTK介导的磷脂酶Cγ-蛋白激酶C 路途 受体TPK的磷酸化酪氨酸位点可为含有SH2区的PLCγ识别并与之结合，进一步导致PLCγ激活,水解PIP2生成IP3和DG，进而调节细胞的活动。 2、酪氨酸蛋白激酶连接的受体信号转导途径 细胞因子如白介素(IL)、淋巴细胞抗原受