治疗神经退行性.ppt

第十七章 治疗中枢神经系统退行性疾病药 兴奋毒性：兴奋性递质谷氨酸释放 作用于突触后膜上谷氨酸受体 膜的去极化 激活钙通道 Ca2+内流 钙超负荷 神经元损伤 细胞凋亡：激活细胞凋亡蛋白 失衡 氧化应激：氧自由基产生 清除功能 自由基 膜脂质过氧化 细胞死亡 第一节 抗帕金森病药 帕金森病（Parkinson disease）又称震颤麻痹。是一种锥体外系功能障碍的中枢神经系统退行性疾病。 英国人J.Parkinson于1817年首先描述，故名。 病 因 一、帕金森病发病机理 二、拟多巴胺类药 （一）多巴胺的前体药 （二）左旋多巴的增效剂 （三）多巴胺受体激动药 （四）促多巴胺释放药 三 多巴胺的前体药－左旋多巴 【体内过程】 【作用机制及药理作用特点】 【临床应用】 【不良反应】(返回) 作用机制及药理作用特点 作用机制: 左旋多巴作为多巴胺的前体，通过血脑屏障进入中枢神经系统转变为多巴胺，补充纹状体内多巴胺的不足。(返回) 药理作用与临床应用 （1）抗帕金森病 脑内DA有5个亚型，D2主要分布在黑质、纹状体，D1分布在新皮质和纹状体。 L-DOPA在脑内转化为DA后，增强DA能神经功能。 作用特点：显效慢，持续时间长，轻症和年轻者效果好，改善肌强直和运动困难较肌震颤明显。 临床应用 治疗各种类型帕金森病及帕金森综合症，但对吩噻嗪类等抗精神病药所引起的无效，因这些药有阻断中枢多巴胺受体的作用。 不良反应 1．早期反应 (1)胃肠道反应：厌食、恶心、呕吐，由于L-dopa在外周和中枢脱羧成DA,分别直接刺激胃肠道和兴奋延髓呕吐中枢的D2受体。 (2)心血管反应：初期出现直立性低血压,原因是外周形成的DA一方面作用于交感神经末梢，反馈性抑制交感神经末梢释放NE,另一方面作用于血管壁的DA受体,舒张血管。DA作用于心脏?受体，引起心动过速、心绞痛和心律失常。 不良反应 2.长期反应 (1)精神症状:出现失眠、焦虑、幻觉和精神错乱等。 (2)运动障碍:是异常动作舞蹈症的总称，也称为运动过多症,是由于服用大量L-dopa后,多巴胺受体过度兴奋,出现手足、躯体和舌的不自主运动,服用二年以上者发生率达90％。 (3)“开-关现象”:突然发生肌强直性运动不能，即所谓“关”，数分钟或数小时后，又突然自动恢复为良好状态即所谓“开”。 药物相互作用 维生素B6是多巴脱羧酶的辅酶，增强外周多巴脱羧酶的活性，使多巴胺生成增多，增强左旋多巴的外周副作用。 利舍平可耗竭黑质-纹状体中DA，降低左旋多巴的疗效。 抗精神病药阻断中枢DA受体，降低左旋多巴的疗效。 左旋多巴的增效剂 卡比多巴 （carbidopa） 苄丝肼（benserazide） 司来吉兰（selegiline） 硝替卡朋 托卡朋、安托卡朋 (返回) 卡比多巴 是脱羧酶抑制剂，不易通过血脑屏障，与左旋多巴合用时，仅能抑制外周多巴脱羧酶的活性，从而减少多巴胺在外周组织的生成，同时提高脑内多巴胺的浓度。 使用量减少75％，不良反应明显减少，是左旋多巴的重要辅助药。 多巴胺受体激动药 溴隐亭（bromocriptine） 利修来得（lisuride） 培高利特 罗匹尼罗和普拉克索 阿扑吗啡 溴隐亭 为D2类受体强激动药,对D1类受体具有部分拮抗作用； 小剂量激动结节-漏斗的D2受体,抑制催乳素和生长激素分泌。用于治疗泌乳闭经及经前期综合征,也可治疗肢端肥大症和女性不孕症。 大剂量激动黑质—纹状体多巴胺通路的D2受体。临床治疗帕金森病,主要用于左旋多巴疗效差或不能耐受者,与左旋多巴合用能减少症状波动并减少“开-关”现象。 促多巴胺释放药－金刚烷胺 金刚烷胺（amantadine）对PD的肌肉强直、震颤和运动困难的作用较强。疗效优于抗胆碱药但不及左旋多巴。见效快而持续时间短，用药数天即可获最大疗效，但连用6～8周后疗效逐渐减弱。与左旋多巴合用有协同作用。 三、抗胆碱药 苯海索（trihexyphenidyl）又称安坦（artane） 苯扎托品（苄托品） 苯海索 口服易吸收,通过拮抗胆碱受体而减弱黑质-纹状体通路中ACh的作用,抗震颤效果好,也能改善运动障碍和肌肉强直; 外周抗胆碱作用为阿托品的1/10-1/3,副作用与阿托品相同,禁用于青光眼病人。 用于早期轻症、不能耐受L-dopa的患者、抗精神病药所致帕金森综合症。 第二节 治疗阿尔茨海默病药 老年性痴呆 组织学变化特征： 神经元纤维缠结，淀粉样蛋白沉积 解剖学基础：海马组织萎缩 功能基础：胆碱能神经兴奋传递障碍； Ach－