化药六类固体仿制制剂研发流程精选.ppt

复方片剂辅料相容性试验与杂质谱归属 1. 复方片剂杂质的检测方法 1.1 检测仪器 HPLC-DAD、HPLC-ELSD、LC-MS。 1.2 检测的色谱方法思路 优先推荐，复方中各原料及其有关物质分别使用针对性强的色谱方法，分别检测；而不要将多个原料及其有关物质统一在一个色谱条件下，导致有关物质归属与计算的困难。 1.3检测波长的选择：应选用对各杂质均有较强吸收的波长作为检测波长，当一个测定波长无法兼顾所有杂质时，可选用不同波长分别测定。 1.4 重点监控稳定性较差原料药的降解产物及有毒或有害杂质 * 2 杂质归属的试验操作 2.1 复方中各成分的说明 例如：复方中有原料药A、原料药B；辅料1，辅料2，辅料3. 2.2 相容性试验需要准备的样品 原料药A； 原料药B； 原料药A与原料药B按处方比例混合物 ； 辅料1； 辅料2； 辅料3； 辅料1、2、3按处方比例混合物 ； * 原料药A与辅料1按处方比例混合物 ； 原料药A与辅料2按处方比例混合物 ； 原料药A与辅料3按处方比例混合物 ； 原料药B与辅料1按处方比例混合物 ； 原料药B与辅料2按处方比例混合物 ； 原料药B与辅料3按处方比例混合物 ； 原料药A与辅料1、2、3按处方比例混合物 ； 原料药B与辅料1、2、3按处方比例混合物 ； 原料药A、B与辅料1、2、3按处方比例混合物 ； * 2.3 样品的检测与放置 2.3.1 0天样品的检测 依据制剂标准，重点检测上述样品的外观性状、有关物质的杂质谱。 2.3.2 影响因素条件 依据稳定性试验要求，在影响因素条件下放置上述样品，分别在5、10、20、30天取样，依据制剂标准，重点检测上述样品的外观性状、有关物质的杂质谱。 通过比较研究，基本确定药物与药物之间、药物与辅料之间在剧烈条件下是否存在相互作用，是否产生新的杂质。 * 2.3.3 加速试验 依据稳定性试验要求，在加速条件下放置上述样品与制剂样品，分别在1、2、3、6月取样，依据制剂标准，重点检测上述样品的外观性状、有关物质的杂质谱。 通过这些研究工作，可进一步明确复方制剂中各杂质的归属，明确各药物在加速试验条件下及一般贮藏条件下的主要降解产物，为制定贮藏条件及质量控制重点建立基础。 * 3 杂质的定性归属方法 （1）HPLC峰保留时间对比法??? 峰保留时间法是采用HPLC法，在相同的色谱条件下分别测定复方制剂和各主成分（原料药或相同辅料单方片）的HPLC图谱，经对比研究将各个有关物质归属为不同的主成分，在质量标准中用相对保留时间法将各杂质归属为不同的主成分，然后分别进行控制。HPLC峰保留时间对比法具有方便、快捷的优点，但对于制成复方制剂后新增加的杂质则无法进行控制，需要LC-MS等其他的方法研究确定。不过，仍然可以采用相对保留时间来表征各有关物质的归属情况。 * （2）LC-MS联用法????LC-MS联用法是对复方制剂中的有关物质进行归属的最为有效的方法之一。该方法可以采用液质联用仪对复方制剂HPLC图谱中出现的各个主要色谱峰分别进行质谱分析，获得各主要杂质的一级质谱图和二级质谱图，根据各杂质的分子离子峰和及裂解后产生的碎片离子峰的信息进行初步的质谱分析，从而推测杂质是由哪种主成分产生的。由于主成分与其相应的有关物质一般皆具有渊源关系，可利用质谱中出现的一些信息进行归属。 4 杂质的检测计算 1）针对已知杂质、超过鉴定限度未知杂质、由化学结构可知为遗传毒性或有毒杂质，均应采用杂质对照品法计算。 2 ）低于鉴定限度的杂质，可采用不加校正因子的自身对照法计算。 * 5 各杂质限度的确定 杂质谱与参比制剂一致或杂质种类较被仿品少，无超过鉴定限度的新杂质；各杂质含量不超过被仿品 ——试制品的杂质控制达到了研究目标 杂质谱与参比制剂一致或杂质种类较被仿品少，无超过鉴定限度的新杂质；但已知杂质含量超过了被仿品 ——改进工艺，降低杂质含量 * 杂质谱与被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质；但已知杂质含量不超过被仿品 ——鉴定新杂质结构 ——分析其产生原因，改进工艺，降低杂质含量至鉴定限度以下 ——若通过改进工艺，杂质含量不能降低至鉴定限度以下，应根据杂质研究决策树，进行后续研究。 杂质谱与被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质；且已知杂质含量亦超过被仿品 ——改进工艺，降低杂质水平 工艺路线：原料，中间体质量控制；工艺条件的控制 * 承接上述内容继续开始，仿制制剂的研发流程探讨 4.2 处方筛选 分析配合检测样品