第8章 药学遗传学07.12.16.ppt

基本要求 理解：药物遗传学的基本概念，药物反应的遗传基础：异烟肼慢灭活；葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症 了解：生态遗传学，环境因子反应的遗传基础：乙醇中毒；吸烟与肺部疾病 重点和难点：药物遗传学的基本概念、药物反应的遗传基础 基本概念 药物遗传学(pharmacogenetics)： 个体对药物的特异性(idiosyncracy)： 产生溶血的机理 （1）有种族和个体差异 黄种人敏感者： 80 % 白种人敏感者： 5 % 酒精敏感者：摄入 0.3 ~ 0.5 ml / kg 体重乙醇时，即可以表现为面红耳赤、皮温升高、脉率加快等。 遗传基础 琥珀酰胆碱敏感性属于AR 。其基因为E1、E2 共有 5 种变异型： * 第三节 毒物反应的遗传基础 生态遗传学（ecogenetics）： 1 、酒精中毒 2、 吸烟慢性阻塞性肺疾患 3、 吸烟与肺癌 * 生态遗传学（ecogenetics） 研究群体中不同基因型对各种因子有特殊反应方式和适应特点的一门遗传学分支学科。 毒物遗传学和药物遗传学归入生态遗传学的范畴。 * 环境因子 毒物与药物之间，没有严格的界限，药物过量可以引起中毒，少量毒物也可以作为药物使用。 环境中的某些诱变剂、致癌剂、或者致畸剂在群体中引起不同的个体反应，某些个体对这些有害因子表现出易感倾向。 * 1 、 酒精中毒 （1）对酒精的耐受性有种族和个体差异 （2）酒精在体内的代谢 （3）酒精中毒的遗传基础 * * （2）酒精在体内的代谢 代谢过程： 中毒机理： * 酒精在体内的代谢 * C2H5OH + NAD CH3CHO + NADH +H+ CH3CHO+NAD+H2O CH3COOH+NADH+H+ ALDH ADH： 乙醇脱氢酶 ALDH： 乙醛脱氢酶 ADH CH3CH2OH CH3CHO ADH CH3COOH ALDH 酒精中毒症状 肾上腺素、去甲肾上腺素 酒精中毒机理： * 乙醛 ：刺激肾上腺、去甲肾上腺素分泌，引起面红耳赤、心律加快、皮温升高等症状 。 （3）酒精中毒的遗传基础 ADH: ALDH: 不同的基因型对乙醇的敏感性： * ADH * ? ADH1 ADH ? ADH2 ? ADH3 大多数白种人为： （ ?1?1）活性为：1 大多数黄种人为： （ ?2?2）活性为：100 成人主要是 ? 链的二聚体 ADH2 有多态性： ：由 ?1 ?1 组成 ：由 ?2?2 组成 基因定位：4q22 ALDH * ALDH1 （9q） 活性低 ALDH2 （12q）活性高 ALDH 黄种人（约50％）仅有 ALDH1 白种人全部为： ALDH1 与 ALDH2 均有 不同的基因型对乙醇的敏感性： * 、ALDH1 ： 对乙醇最敏感 、ALDH1 ： 次之 、ALDH2 : 最不敏感 2、吸烟慢性阻塞性肺疾患（COPD) 慢性支气管炎合并肺气肿或者支气管哮喘 (COPD )。 （1）临床症状： （2）遗传基础： （3）个体差异 * （1）临床症状： 肺泡破坏、融合、呼吸面减少导致缺氧，甚至肺心病为其主要特征。 吸烟与COPD ： * 吸烟与COPD ： COPD 的发生于吸烟有关。这是由于吸烟刺激巨噬细胞和中性粒细胞释放弹性蛋白酶，从而分解肺弹性蛋白的缘故。 但不是所有吸烟者都会成为 COPD 患者。说明 COPD 的产生有一定的遗传基础。 * （2）遗传基础： * ?-抗胰蛋白酶 ( ?-antitrypsin ， ?-AT ) 多种蛋白酶 （－） 蛋白抑制因子 ?-AT 保护组织免受蛋白酶的分解。 ?-AT 基因定位于 14q32 .1。 （3）吸烟慢性阻塞性肺疾患的个体差异 主要表型： MM：酶活性正常（多数人） SS：酶活性为60％ ZZ：酶活性只有10％～5％，易患COPD * 3、 吸烟与肺癌 吸烟者容易患肺癌，但具个体差异。 据调查： 肺癌患者的一级亲属大量吸烟肺癌发生率显著增加； 说明遗传因素与吸烟诱导肺癌发生的关系非常密切。 * 多环苯蒽化合物 致癌的环氧化物 （烟草） 肺癌 芳烃羟化酶 AHH （ + ） 吸烟导致肺癌的个体差异 AHH 决定于单基因（ 定位于2p22） 人群中： AA：低活性 A