线粒体遗传病.ppt精选.ppt

MERRF综合征家族成员mtDNA通常为杂质性，氧化磷酸化酶水平会随年龄的增大而迅速降低。 20岁以下的个体，其mtDNA突变达95%时才会出现MERRF症状，突变85%时表型仍正常；60-70岁的人mtDNA突变在63%时就表现中度异常，突变为85%时则表现严重症状。 （一）Leber遗传性视神经病 （二）mtDNA突变与氨基糖甙类抗生素致聋 （三）MELAS综合征 （四）MERRF综合征 （五）Kearns-Sayre 综合征 Kearns-Sayre 综合征（KSS）又称为慢性进行性眼外肌麻痹。常见临床表现是进行性眼外肌麻痹和视网膜色素变性。还包括心肌传导功能异常、共济失调、耳聋、痴呆和糖尿病。 二、常见线粒体遗传病 KSS mtDNA的结构改变主要是大片段的缺失。 缺失大多发生在重链与轻链的两个复制起始点之间。 由于缺失丢掉了许多基因，尤其是tRNA基因，因此患者都有不同程度的mtDNA蛋白合成缺陷。 有约三分之一的KSS患者缺失发生在4977bp区域，该缺失在ATP酶亚单位8和ND5基因存在断裂点。 （一）Leber遗传性视神经病 （二）mtDNA突变与氨基糖甙类抗生素致聋 （三）MELAS综合征 （四）MERRF综合征 （五）Kearns-Sayre 综合征 （六）非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM） 二、常见线粒体遗传病 已发现与糖尿病相关的20余种线粒体基因突变. 常见的突变为mtDNA中tRNA基因3243bpA→G的突变。伴3243bpA→G突变的糖尿病患者呈不同程度的杂质性，突变的mtDNA在32%~63%不等。 在糖尿病人群中，有2-4%带有ND1基因中3316bpG→C的点突变。 线粒体产生自由基对线粒体的损伤，在衰老的发展过程中起促进作用。 与年龄相关的线粒体4977bp缺失在脑和肌肉呈高水平聚集，多种导致线粒体病的碱基置换也随年龄增加而出现聚集，这种突变线粒体的聚集将导致与年龄相关的氧化磷酸化能力降低。此外，呼吸链能力下降随着年龄增长而增加。 mtDNA突变与细胞死亡进程的调控及衰老的进程有密切关系。 第二节 线粒体基因组突变与疾病 三、线粒体基因突变与衰老 1、mtDNA和核DNA的相互作用 线粒体的遗传自主性要受核基因一定限制，若编码这些酶的核基因 发生突变也可能导致线粒体功能障碍，产生类似线粒体遗传病的症状。 2、核基因突变引起的线粒体疾病 这类疾病主要表现为线粒体功能障碍，但呈孟德尔遗传。 第二节 线粒体基因组突变与疾病 四、mtDNA-核DNA与疾病 第 六 章 线 粒 体 遗 传 病(mitochondrial disease ) mitochondria (线粒体)是细胞物质氧化的主要场所和能量供给中心。 1963年，Nass在鸡胚中发现线粒体中存在DNA 同 年，Schatz在酵母中分离到完整的线粒体DNA. 1981年，测定人mtDNA的DNA序列 1987年，Wallace提出mtDNA突变可引起疾病 1988年，首次报道mtDNA突变 一、线粒体基因组的结构特征 第一节 线粒体基因组 人mtDNA是一个长为16,569 bp的双链闭合环状分子，外环为重链(H链)，富含G ，内环为轻链(L链) ，富含C。 一、线粒体基因组的结构特征 mtDNA结构紧凑，没有内含子，唯一的非编码区是D环区，长约1,000 bp左右。 D环区包括mtDNA重链复制起始点，轻重链转录的启动子 及4个高度保守序列和终止区。 一、线粒体基因组的结构特征 人类的mtDNA含37个基因，编码13条多肽链、22种tRNA和2种rRNA。13种蛋白质均是呼吸链酶复合物的亚单位。 H链编码12种多肽链和14种tRNA和12srRNA和16srRNA；L链仅编码1种多肽链和8种tRNA 。 1、半自主性 : mtDNA能够独立地复制、转录和翻译，但主要大分子复合物和大多数氧化磷酸化酶蛋白亚单位是由核DNA编码，故其功能又受核基因的影响。 一、线粒体基因组的结构特征 Complex Subunits Nuclear mtDNA Ⅰ 41 34 7 Ⅱ 4 4 0 Ⅲ 11 10 1 Ⅳ 13 10 3 Ⅴ 14 12 2 83 70 13 1、半自主性 2、基因排列紧密 mtDNA没有内含子，排列紧密； mtDNA上基因缺少非翻译区，很多基因没有完整的终止密码，仅以T或TA结尾； 具有基因重叠现象。 一、线粒体基因组的结构特征 1、半自主性 2、基因排列紧密 3、遗传密码和通用密码不完全相同 在线粒体遗传密码中，有4个密码子与核基因的通用密码不同。 一、线粒体基因组的结构特征 mtDNA遗传密码与核基因的“通