细胞生物学--第十三章：细胞的衰老与凋亡精选.ppt

Bcl-2 Bax Bid （三）Bcl-2 家族：细胞凋亡的调节者 Bcl-2 ：原癌基因，作用：抑制凋亡、延长细胞寿命 为一基因家族，各成员间有一定的同源性（BH1, BH2, …… 保守区域）（Bcl-2 Homologies）（见表-13-2） * Bcl-2 基因成员中，有的促进凋亡，有的抑制凋亡，形成一种动态的平衡调节状态。 促进：Bax , Bak , Bad , Bcl-XS … 抑制：Bcl-2 , Bcl-XL , Bclw , Mcl-1 … * （四）其他调节者 1，IAP （inhibitor of apoptosis） 与某些 procaspases 结合，阻止其活化； 与活化了的 caspases 结合，抑制其活性。 2，p53：抑癌基因，阻止有 DNA 损伤或复制出错的细胞继续分裂；促进细胞凋亡； 通过调节 Bcl-2 家族基因的表达而调控细胞凋亡； e.g., p53 特异性的抑制 Bcl-2 的表达，促进 Bax 的表达（影响 Bcl-2/Bax 的比例）。 * 细胞外信号（growth factors, FasL, survival factors, etc. ） 外界刺激因子（damage, stress, etc.） 信号跨膜传递 信号进入细胞 细胞核 胞内信号通路 基因表达 Caspase cascade Apoptosis/ Cell survival 胞内信号通路 核内信号通路 （五）信号转导与细胞凋亡 * 细胞凋亡的信号通路（举例）：The survival pathway。 * 四、植物细胞的凋亡 五、细胞凋亡与衰老 * 2002年英国人悉尼·布雷诺尔、美国人罗伯特·霍维茨和英国人约翰·苏尔斯顿，因在细胞程序性死亡方面的研究获诺贝尔生理与医学奖。 Sydney Brenner H. Robert Horvitz John E. Sulston * 第十三章 细胞衰老与细胞凋亡 细胞衰老 细胞凋亡 * 第一节 细 胞 衰 老 一、基本概念 （一）什么是细胞衰老？ 指细胞随着年龄的增加，机能和结构发生退行性变化，趋向死亡的不可逆的现象。 衰老和死亡是生命的基本现象，衰老过程发生在生物界的整体水平、种群水平、个体水平、细胞水平以及分子水平等不同的层次。 * （二）细胞的寿命 早期争议：细胞有没有衰老现象？能否长期培养？ Hayflick Limitation: 正常细胞不能无限增殖，有一定的传代代数的限制（50代左右）； 物种的寿命与其培养细胞的寿命（传代数的限制）相关； 决定细胞衰老的在细胞内部，而不在外部（e.g., 培养基）； 能够无限传代的细胞系通常为癌细胞系或经过转化的细胞（e.g., HeLa）。 * 早老症（Werner’s Syndrome）：9岁个体的成纤维细胞在体外只能传代2－4 代 * * （三）与细胞寿命相关的几个现象 细胞衰老与细胞分裂：衰老细胞分裂减缓，细胞周期延长（G1 期显著延长）； 细胞衰老与分化：细胞寿命（衰老）与分化程度呈反比，即：分化程度低的细胞寿命长（如干细胞），分化程度高的细胞易衰老和死亡（如功能细胞）； 克隆羊“多莉”的年龄和寿命：提前衰老；生理年龄：出生时；“细胞年龄”：核供体者，6 岁羊的乳腺细胞。 * 二、细胞衰老的结构和生化变化 衰老细胞的结构变化： 核 增大、染色深、核内有包含物 染色质 凝聚、固缩、碎裂、溶解 脂膜 粘度增加、流动性降低 细胞质 色素积聚、空泡形成 线粒体 数目减少、体积增大 高尔基体 碎裂 致密体 出现 包含物 糖原减少、脂肪积聚 核膜 内陷 * 衰老细胞的生化分子变化 DNA：复制与转录受阻，端粒 DNA、mtDNA 缺失；DNA 氧化、断裂、缺失和交联; 甲基化程度降低。 RNA：含量降低。 蛋白质：合成下降，发生修饰、交联。 酶分子：活性中心被氧化，金属离子丢失，酶分子的二级结构，溶解度，等电点发生改变，酶失活。 脂类：不饱和脂肪酸被氧化。 * 三、细胞衰老的分子机制 众说纷纭，可归纳为“物质代谢”和“遗传因素”两大原因 1，自由基氧化损伤说：代谢过程产生ROS (Reactive Oxygen Species) 自由基（-O2, -OH, H2O2）攻击导致 DNA、蛋白质变异；正常细胞内存在清除自由基的防御系统。 SOD？age1? clk1? …… 2，代谢废物积累：如：脂褐质，etc. * 3，端粒与衰老： 端粒（telomere）：染色体末端 TTAGGG 重复序列； 端粒酶（telomerase）：核糖核蛋白酶（RNA/蛋白质）， 以 RNA 为模板，反转录合成端粒序列，保持端粒的长度； 细胞衰老的“