新形势下药品研发申报--制剂.ppt

新形势下药品研发报批---制剂 庄伟平 2012年7月 目录 一、处方前研究（Pre-formulation） 二、处方研究 三、 工艺研究 四、 质量研究 五、 稳定性研究 六、 生物等效性 七、申报前审查与申报 八、工艺验证（现考） 一、处方前研究（Pre-formulation） 1、Literature Search 文献检索 （1）专利评估 橙皮书、FDA、CDER （2）市场调查 （3）USP、BP、PDR、Martindale、Merck、Florey等文献检索，了解合成过程、检测方法、溶出、有关物质、药动学等方面的资料 （4）FDA CDER网站上关于生物等效性研究参数的评估。 2、Active Sourcing 原料药查询 （1）查询可靠的原料药供应商 （2）查询潜在的供应商：索取样品、检验报告及标准；查询有无批文；至少对两个供应商进行全面的评估。 3、Active Evaluation 原料药评估（至少2~3家） （1）具有批文 （2）符合药典要求 （3）杂质及稳定性 （4）多晶型 （5）物理性质如堆密度、颗粒度、热稳定性 （6）无专利侵权的证明 4、Active Purchasing 原料药购买 至少从两家不同的供应商采购原料，为处方前研究及所有的检测项目提供足够的样品。 5、Active Testing 原料药检测（研发部分析室） （1）药典标准 （2）药典论坛的讨论标准 （3）生产厂家的内控标准 （4）供应商检测方法及标准 （5）期刊文献建立的科学方法 6、Innovator’s Product Purchasing 原研产品的购买 在仿制药准备注册的国家和地区，至少要购买每个规格的最小包装和最大包装的三个不同批次的样品。 7、Innovator’s Product Testing 原研产品的检测 （1）形状、颜色、字母及符号、包装量、包装材料及类型、棉球及干燥剂 （2）重量、厚度、硬度、LOD、脆碎度、崩解、压痕和形状 （3）胶囊壳种类、内容物显微特征 （4）辅料颗粒度、结晶形状（如交联纤维素与微晶纤维素） （5）PDR中的处方描述、国际上PDR及参照药品的说明书分析检测 （6）溶出曲线（12片/粒） （7）生物等效性参数评估（FDA CDER网站） 8、Bulk active testing （１）物理性质评估 　　　多晶型、表面分析、粒度分布、堆密度、显微观察、溶解度等 （２）化学性质 　　　含量、破坏性试验、降解产物、杂质分析、比旋度、手性纯度、有机残留。 二、 处方研究 9、Excipient Evaluation 辅料选择评价 辅料相容性、DSC及热稳定性实验 10、Container Closure Systems包材的选择 材质的组成、生产商和供应商、生产商DMF编号及文件授权书 （1）固体制剂：热塑性树脂及树脂染料的类别 瓶盖的内衬和热封 棉球及干燥剂 （2）液体制剂：胶塞、铝盖、塑料瓶 11、Manufacturing Process Evaluation生产工艺 （1）选择合适的生产工艺（干混、湿法制粒、干法制粒） （2）湿法制粒 润湿剂、水OR 非水溶剂 高切混合或低切混合 流化床沸腾干燥、鼓风烘箱干燥 确定混合的顺序 预混的确定 粘合剂用量 颗粒含水量及LOD检测温度的确定 干燥参数的确定 （3）颗粒物理性质 密度 粒度分布 流动性：漏斗法测量休止角的一点改进 Carr index＝（振实密度－松密度）/振实密度，它反应了流动性，5～15％，流动性就非常好了，12～16％流动性好，18～21％流动性一般。23～35％就比较差了。40％就比较差了。当然这个不是绝对的，根据压片机的好坏，生产上也不能仅仅根据流动性来判断。 （4）模具选择 产品放大批次和工艺验证批次用同一型号的设备进行。 （5）压片 平均片重、硬度、厚度、脆碎度、崩解、溶出 （6）最终处方的确定：1-3个月加速试验 12、Bulk　Active Purchased 大包装原料购买 QA批准最终处方后，购买工艺确认和注册批所需的原料 13、Analytical Evaluation分析评估 （1）溶出度：用药典收载的介质和其他的介质（至少三种）以及不同的转速对片剂进行溶出度的测定，并与专利药进行比较。 （2）含量均一性（小规格） （3）分析方法的确认（含量、溶出、含量均匀度） 三、 工艺研究 14、工艺优化（PO） 对生产工艺进行微调,并对处方和工艺进行略微的调整（设备原理相同） （1）制粒优化 制粒参数的作用 制粒时间 切碎机（I和II）或混合机切刀的速度 溶剂加入速度及总量 颗粒中崩解剂和粘合剂比例 整理过筛的孔径（如0.6或0.8mm） 上下调整筛号的大小以调整片剂硬度 （2）干燥 确定干燥温度与颗粒标准