第8章 缓、控释制剂.ppt

第八章 缓、控释制剂 第一节 缓、控释技术概述 狭义的控释制剂则一般是指在预定时问内以零级 或接近零级速度释放药物的制剂。它与缓释制剂 不同的是，其药物释放更加平稳，药物从制剂中释放速率不受环境和酶等外界因素的影响。 《中国药典》2005年版对缓释和控释制剂有明确规定。缓释制剂系指药物在规定溶剂中，按要求缓慢地非恒速释放、且每日用药次数与相应普通制剂比较至少减少一次或用药的间隔时间有所延长的制剂。控释制剂系指药物在规定溶剂中，按要求缓慢地桓速或接近恒速释放、且每日用药次数与相应普通制剂比较至少减少一次或用药的间隔时间有所延长的制剂。 二、缓释、控释制剂的特点 缓释与控释制剂近年来有很大的发展，主要是由于 其具有以下特点。 (1)对生物半定期短或需要频繁给药的药物．可以减少服次数，方便患者长期服药大提高病人服药的顺应性。 (2)通过释药速度的控制，药物以适宜的速度缓慢吸收，使血药浓度平稳，避免或减小峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用和提高疗效。 (3)对胃肠道刺激性大的药物，通过释药速度的控制，可降低在胃肠道的局部浓度，从而减小刺激性。 (4)有时可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。 三、常用口服缓、控释制剂类型 骨架型：亲水凝胶(胃内滞留)型，溶蚀型，不溶型，粘附片，漂浮片； 缓释控释颗粒（或小丸或微囊）压制片 膜控型：包衣片（肠衣、微孔膜等），膜控释小丸等 缓控释胶囊（小丸、颗粒、小片等） 渗透泵型控释制剂； 液体缓释制剂（离子交换树脂、乳剂、混悬剂等）； 迟释制剂（肠溶、结肠定位、脉冲给药） 口服缓、控释制剂的进展 单方：复方缓控释制剂，多种组合 每日多次：每日一次 新型的渗透泵技术 脉冲给药系统 第二节 缓、控释制剂的制备和评价 一、缓控释制剂的释药原理和方法 （一）溶出原理： 根据溶出原理：难溶性盐、增大粒径、亲水性胶体骨架 (1)制成溶解度小的盐或酯 例如青霉素的普鲁卡因盐药效比青霉素钾(钠)盐显著延长；醇类药物经酯化后水溶性减小，药效延长，如睾丸素丙酸酯，一般以油注射液供肌内注射，药物由油相扩散至水相，然后水解为母体药物面产生治疗作用．药效约延长2—3倍。 (2)与高分子化合物生成难溶性盐 如高分子化合物鞣酸与生物碱类药物(如N—甲基阿托品)可形成难溶性盐，其药效比母体药物延长，碱性蛋白(如鱼精蛋白)可与胰岛素结合成溶解度小的鱼精蛋白胰岛素，加入锌盐成为鱼精蛋白锌胰岛素，药效可维持18—24h或更长。 (3)控制粒子大小 药物的表面积与溶出速率有关， 故难溶性药物的颗粒直径增加可使其溶出减慢。 例如超慢性胰岛素中所含胰岛素锌晶粒较粗(大部分超过10 μm)，其作用可长达30 h，含晶粒较小(不超过2μm)的半慢性胰岛素锌，作用时间则为12—14h。 (4)将药物包藏干溶蚀性骨架中 是指用脂肪、蜡类等物质为主要基质制成的缓释制剂。药物溶于或混合于这些基质中，其释放速率与脂肪酸能被水解的难易有关，例如棕搁酸甘油酯对磺胺释放速率的影响按单、双、三酯的顺序递增。 (5)将药物包藏于亲水性高分子骨架中 是指以亲水性高分子为骨架制成片剂。在体液中逐渐吸水膨胀，药物逐渐扩散到表面而溶于体液中。 （二）扩散原理： 水不溶行膜包衣： 含部分水溶性膜包衣： 水不溶孔道： (1)增加粘度 增加溶液粘度以延长药物作用时间的方法主要用于注射液或其他液体制剂。如明胶用于肝素和维生素B12：PVP用于胰岛素和皮质激素等，均有延长药效的作用。CMC(1%)用于盐酸普鲁卡因注射液(3％)可使作用延长至约24h。 (2)包衣 先将水溶性药物与适宜辅料混合压成片芯或制成小九，然后用不溶性聚合物(如聚氯乙烯)包衣，聚合物中加入少量的水溶性致孔剂．当制剂与胃肠液接触时可以产生微孔。改变聚合物包衣膜的结构，可调节释药速度。 (3)制成缓释微囊 囊膜的厚度、微孔的孔径、 微孔的弯曲度等决定药物的释放速度。常用的包囊材料有明胶、阿拉伯胶、PEG、EC、聚乳酸等。 (4)制成不溶性骨架片刑 水溶性药物较适于制备这类片剂。骨架材料为不溶性塑料。药物释放完后，骨架随粪便排出体外。 (5)制成乳剂 水溶性药物可将其溶液制成W/O型乳剂，肌内注射后，水相中的药物向油相扩散，再由油相分配到体液，因此有缓释作用。 （三）溶蚀原理： 溶蚀－溶出型 溶蚀－扩散型 nsHAp－SOD Ca2+浓度溶解曲线 a.pH4.0醋酸缓冲液；b.pH5.6 醋酸缓冲液；c.pH5.6磷酸缓冲液；d.pH7.4磷酸缓冲液 nsHAp－SOD释放度曲线 a.pH4.0醋酸缓冲液；b.p