PIE MDS规范去甲基化治疗教学讲义.pptx

精确诊断 标准剂量持续治疗 更长生存规范MDS去甲基化治疗MKTDACINJ20141201003目录达珂剂量摸索历史地西他滨首次合成在1968年,1981年报道了首次达珂I期临床实验，治疗儿童白血病，应用地西他滨单纯以细胞毒性应用，有一定的缓解率，最大耐受剂量2250mg/m2，但因无明显疗效优势与骨髓抑制重而放弃后继实验时间患者类型方案结果Phase I儿童白血病12-30个小时内为1 to 25 mg/m2/时或36-44小时 内以25 to 50 mg/ m2 ；客观缓解率37%； MTD 被预计在 1,500-2,250 mg/m2 90年代随着对肿瘤表观遗传学研究逐渐深入，发现DNA甲基化是肿瘤发病重要机制，开始寻找能够去除甲基化的药物，研究发现地西他滨在小剂量的情况下，有此作用；2002年 报道小剂量达珂治疗效果；2004年issa教授报道达珂剂量爬坡1期实验，分别5、10、15、20mg/m2静脉输注剂量设计，15mg/m2×10d疗效最佳，20mg/m2×10d副作用较大，证明150mg/m2总剂量疗效肯定，但后继实验重复15mg/m2×10d未有更好疗效，用药方案进一步探索；患者类型疗效参考文献中位年龄可评估患者数IPSS分型INT-2/HI,%剂量总有效率%中位持续有效时间中位生存Wijermans(38-89)1697245-50mg/m2/d iv x 3d every 6 wk4940 wk15 mo对达珂用药剂量仍在进一步摸索，2007年issa教授报道了三臂研究的实验结果，20mg/m2 至少1h静脉输注疗效最佳；同时与化疗方案病例对照研究，达珂组生存显著获益；2005年欧洲报道首次大三天方案总剂量调整为135mg/m2，分3天输注，疗效肯定；2006年美国报道达珂注册临床实验，与支持治疗组比较有PFS获益，从而达珂FDA获批MDS治疗适应症;药物剂量患者结果评论Decitabine5-20 mg/m2 IV over 1h daily x 10MDS/AML(复发难治)CR 18%, PR 6%, HI 8%低剂量地西他滨疗效显著，最佳总剂量150mg/m2Decitabine15 mg/m2 IV over 3 h q8 h for 9 doses, q6 wkMDS (advanced)CR 24%, PR 10%, HI 14%Decitabine15 mg/m2 IV over 3 h q8 h for 9 doses, q6 wkMDS (advanced)CR 9%, PR 8%, HI 13%与支持治疗组相比较，有PFS获益Decitabine3 dose schedules; most patients treated at 20 mg/m2 IV over 1 h daily x 5, q4 wkMDS (advanced)CR 34%, PR 1%, CRi + HI 37%病例对照研究与化疗对比，地西他滨组显著提高生存* 结果显示低剂量地西他滨在 (100–150 mg/m2/course) 短期输注是最佳的表观遗传学治疗方式及最好的临床反应Jean-Pierre J. Issa and Hagop M. Kantarjian;Clin Cancer Res 2009;15:3938-3946.Elias Jabbour, MD; 2342 CANCER June 1, 2008 / Volume 112 / Number 11; Drugs of Today 2007, 43 (6): 395-422达珂通过独特机制降低体内甲基化达珂通过磷酸化后直接掺入DNA，与甲基化转移酶（DNMT）不可逆结合，减少细胞中DNMT浓度，逆转DNA过度甲基化状态，达到治疗目的Atallah E, Kantarjian H, Garcia-Manero G. Expert Opin Pharmacother. 2007;8(1):65-73.MDS患者疗效与甲基化水平改变显著相关P=0=0.04403020100-10-20-30-40-5026(14.18 to 50)Methylation low22.83(17.53 to 50)Methylation low6060Survival(%)Progression-FreeSurvival(%)4040Methylation Changes(%)202014.34(12.43 to 19.34)Methylation high10.20(7.70 to 12.43)Methylation highP=0.0017P=0.0140010102020303040405