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他汀类药物导致的肌病及其致病机制研究进展 他汀类药物 他汀类药物是一类具有萘酯环骨架结构的羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，他汀类药物具有良好的降血脂及心血管保护作用，自1987年洛伐他汀应用于临床始，他汀类药物迅速成为临床上的首选降血脂药，至今仍是使用最广泛的治疗和预防高血脂的药物。 他汀类作用 调节血脂 抗炎作用 斑块稳定 改善内皮功能 抗氧化作用 提高胰岛素敏感性 降低血小板凝聚 改善血液动力学 虽然他汀类药物对心脏病及高血脂患者有良好的疗效，但在20多年的临床应用中，他汀类药物也表现出多种毒副作用，其肌毒性尤其突出。 本文对他汀类药物引起的肌病及其致病机制进行了综述，希望引起人们对他汀类药物安全性的重视，更加审慎地用药。 他汀类药物的主要副作用 他汀类药物的毒副作用主要包括肝毒性、肌毒性及神经毒性等，其发生率分别为1%~3%、1.5%~3%、0.045%。在他汀类药物的毒副作用中，肌毒性在临床上表现得尤为严重。自2001年德国拜耳制药公司因拜斯亭(西立伐他汀，cerivastatin)致横纹肌溶解症等不良反应，停止销售且收回拜斯亭起，他汀类药物的肌毒性引起了广泛的关注。 他汀类药物所致肌病包括： 肌痛(Myalgias)：肌组织疼痛或者无力，但肌酸激酶(Creatine kinase，CK)水平无明显升高； 肌炎(Myositis)：肌组织有疼痛症状，并且肌酸激酶(CK)水平明显上升； 横纹肌溶解症(Rhabdomyolysis)：肌组织有明显疼痛症状，肌酸激酶(CK)水平大幅上升(往往高于正常值10倍以上)，并且可能伴有肌肉组织内其他酶类含量水平的升高。 皮肌炎与肌炎 皮肌炎(dermatomyositis，DM)和多发性肌炎(polymyositis，PM)目前认为属于自身免疫病范畴。DM表现为皮肤和肌肉的弥漫性炎症，皮肤出现红斑、水肿，肌肉表现为无力、疼痛及肿胀，可伴有关节痛和肺、心肌等多脏器损害；PM无皮肤损害。 他汀类药物导致肌病的可能作用机制 2.1 影响辅酶Q10及线粒体功能 辅酶Q10在细胞呼吸链中起转移质子及传递电子的作用，结合于线粒体内膜上，是细胞能量供应的重要组成部分。长期服用较高剂量的他汀类药物会抑制线粒体中辅酶Q10的合成，损害线粒体的功能，由此便产生了各种肌病。 目前多数学者支持辅酶Q10在他汀类药物致肌病机理中具有重要作用的观点。 2.2 影响细胞膜 Nishimoto研究了多种他汀类药物对横纹肌瘤细胞和骨骼肌细胞的作用，发现它们都在不同程度上阻断了胆固醇的合成，导致细胞膜胆固醇与磷脂比例下降，细胞膜性质发生改变，特别是细胞膜的流动性改变，从而影响细胞膜上的离子通道，进而影响细胞的极化和复极化，骨骼肌细胞发生损害。 2.3 影响酶的异戊烯化和糖基化 Mullen等采用肝癌细胞HepG2和C2C12肌细胞进行体外试验，发现辛伐他汀并不引起这两种细胞株的总胆固醇和辅酶Q10水平的明显变化，但显著影响C2C12肌细胞内蛋白的异戊烯化和N-糖基化，尤其是蛋白的N-糖基化大大降低。故Mullen等认为，他汀类药物致肌病的主要原因不是改变总胆固醇和辅酶Q10的水平，而是影响肌细胞内蛋白的修饰，如蛋白的异戊烯化和N-糖基化。 2.4 影响离子通道信号 Sirvent等研究了辛伐他汀对人骨骼肌细胞Ca2+信号的影响，发现他汀类药物进入到肌肉纤维的线粒体后，改变了线粒体膜电位，引起Ca2+的释放，虽然其大部分可为肌肉细胞内质网吸收，但是当内质网中Ca2+过载后，Ca2+会突然释放出来，从而导致了肌肉细胞中Ca2+浓度过高，肌肉细胞功能受到影响，进而引起各种相关的肌病。 2.5 基因的影响 Vladutiu等[16]对110位因服用他汀类药物导致肌病的患者进行了研究，发现某些疾病导致的基因突变会大大增加其患肌病的风险，如麦卡德尔病使患病率增加了20倍。遂提出，基因也是他汀类药物导致肌病的关键因素。 2.6 其他作用机制 No?l对多例患者进行了研究，认为他汀类药物致病机制与自身免疫疾病相关。他汀类药物可作用于T细胞上特定位点，使1型辅助性T细胞(T helper1)转变成2型辅助性T细胞(T helper 2)，促使B细胞产生致病性抗体。 3 他汀类药物所致肌病的防治 有资料表明对症状较轻的患者，停药后症状会减轻，可逐渐恢复。 1.固醇激素为肌病之首选药物。 2.抑制剂当激素治疗不满意时加用。首选甲氨蝶呤，其次为硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素A 3 他汀类药物所致肌病的防治 Sinzinger报道了一例洛伐他汀引起的肌病患者，在给予维生素E后，减轻了肌肉的疼痛。 Galli等提出他汀类药物可能通过降低体内维生素E水平导致相关肌病的产生，故补充维生素E有利于缓解病情。 3 他汀类药物所致肌病的防治 Ca