多肽类药物的研究进展与发展方向教程教案.pptx

多肽类药物的研究进展与发展方向 ?? 多肽是一类在氨基酸构成及其连接方式上与蛋白质相同, 但在某些性质方面又有别于蛋白质的物质, 如其空间结构较简单、稳定性较高、免疫原性较低或无免疫原性等。所有生物细胞都能合成多肽, 同时, 也受各种多肽的调节。多肽作为药物和健康产品开发较多, 并且已经形成了一定的产业化规模。自1953年人工合成了第一个有生物活性的多肽 催产素以后，20世纪50年代都集中于脑垂体所分泌的各种多肽激素的研究。60年代，研究的重点转移到控制脑垂体激素分泌的各种多肽激素的研究。 70年代，神经肽的研究进入高潮。生物胚层的发育渊源关系表明，很多脑活性肽也存在于肠胃组织中，从而推动了肠胃激素研究的进展。 1 多肽药物的主要功能及重要性肽具有极强的活性和多样性。肽在生物体内作为神经递质，传递信息。肽在生物体内作为载体和运输工具，将人们平常所食的营养物质输送到人体各个部位，充分发挥营养物质功能。肽不仅能提供人体生长发育所需的营养物质，而且具有特殊的生物学功能，可防治血栓、高血脂、高血压，延缓衰老，抗疲劳，提高机体免疫力，促进人体对蛋白质、维生素、氨基酸等营养物质和钙、铁、锌、镁、铜等多种有益的微量元素的吸收。2 多肽类药物的分类按来源分生化药物 来源于动植物有机体基因工程药物 来源于基因工程菌表达生产的药物习惯分法多肽生化药物、细胞生长因子、抗体药物、抗菌肽、酶类药物 2.1 生化类药物多肽类激素、多肽抗生素：消化道多肽、下丘脑多肽、脑多肽、激肽等；动、植物蛋白。酶类与辅酶类药物：蛋白水解酶类、凝血酶及抗栓酶，辅酶Q10等。多肽类激素是机体的特定腺体合成并释放的一种物质，通过与远程敏感细胞内或细胞表面的受体相互作用而使靶细胞发生变化。主要包括垂体多肽激素、下丘脑多肽激素、甲状腺多肽激素、胰岛多肽激素、肠胃道多肽激素和胸腺多肽激素等。多肽类生化药物功能特性调节各种各样的生理活动和生化反应；生物活性高；分子小，结构易于改造；许多活性多肽都是由无活性的蛋白质前体经酶加工剪切转化而来2.2.1 细胞生长因子细胞因子是多种细胞所分泌的能调节细胞生长分化、调节免疫功能、参与炎症发生和创伤愈合等小分子多肽的统称。大多数细胞因子作用于或产生于构成免疫与炎症系统的白细胞。白细胞包括所有的有核血细胞，是免疫细胞的基本构成。通过灭活或者破坏异源物质而发挥保护机体的功能。某些白细胞也具有识别和破坏自身变异细胞的能力。 作用特点绝大多数细胞因子是低分子量（15～30kDa）的蛋白或糖蛋白。高效能作用：细胞因子可以自分泌、旁分泌、或内分泌的方式发挥作用。一种细胞可产生多种细胞因子，不同类型的细胞也可产生一种或几种相同的细胞因子。多重调节作用（多效性/重叠性）：主要与调节机体的免疫应答、造血功能和炎症反应有关，还具有其他调节功能。与激素、神经肽、神经递质共同组成细胞间信号分子系统。2.2.2 抗体药物抗体是机体在抗原性物质的刺激下所产生的一种免疫球蛋白，能与细菌、病毒或毒素等异源性物质结合而发挥预防、治疗疾病作用。第一代抗体药物 动物多价抗血清第二代抗体药物 利用杂交瘤技术制备的单克隆 抗体及其衍生物第三代抗体药物 基因工程抗体 基因工程抗体特点可降低甚至消除人体对抗体的排斥反应；分子量较小，可部分降低抗体的鼠源性，更有利于穿透血管壁，进入病灶核心部位；可制备新型抗体；可采用多种表达形式，大量表达抗体分子，从而降低生产成本。2.3 多肽抗生素多肽抗生素是指分子量在10kDa以下，具有某种抗菌活性的多肽类物质。特点：以物理的方式作用于细菌细胞膜，使细胞膜穿孔，细胞质外溢而达到杀菌的目的。膜通道的形成能力对抗菌肽的活性起决定性作用。只对原核生物细胞产生特异性的溶菌活性，对最低等的真核生物及某些植物的原生质体、某些肿瘤细胞等也有一定的杀伤力，而对人体正常的细胞无损伤作用。 3 多肽药物的合成方法多肽的合成主要有两条途径:化学合成和生物合成。化学合成主要通过氨基酸缩合反应来实现。多肽的化学合成有固相合成和液相合成之分,其主要的区别在于是否使用固相载体。多肽液相合成主要有逐步合成和片段组合两种策略,逐步合成简洁迅速,被用于各种生物活性多肽片段的合成;片段组合法为合成含100个以上氨基酸的多肽提供了最有前途的路线,并已成功地合成了多种有生物活性的多肽,其最大的特点是易于纯制。在生物合成多肽方面,除了常用的发酵法、 酶解法外,随着生物工程技术的发展, DNA 重组技术也被应用于合成多肽。 3.1 氨基酸的羧内酸酐法氨基酸的羧内酸酐是氨基酸的一种衍生物,它的氨基保护基也活化羧基。NCA法属于阴离子开环聚合机理,其引发剂可选用多种亲核试剂或碱类。采用NCA法合成多肽的基本反应包括:在碱性条件