β1受体高选作用机理_廖玉华.ppt

AMPP β1受体高选作用机理廖玉华 教授华中科技大学附属协和医院 ?受体阻滞剂的药理学差异 ?受体阻滞剂治疗心血管疾病的机制 减慢心率 降低交感神经活性 抑制过度、持续的神经激素活性增高 减少心律失常（包括复杂室性心律失常） 提高心室颤动阈值 减少心肌耗氧，缓解心肌缺血，缩小梗死面积 长期应用可以改善患者的远期预后，提高生存率，即有益于冠心病的二级预防 ?受体阻滞剂作用的分子机制 不同?受体阻滞剂差别很大——2007AHA高血压冠心病降压治疗的建议 ?1受体选择的临床实践意义 比索洛尔 ?1阻滞在高血压，冠心病及其合并糖脂代谢紊乱患者中的益处 ?2受体阻滞增加临床副作用 ?1阻滞和?2阻滞临床意义 ?受体阻滞剂类药物发展历史:?1选择性的追求 不同β阻滞剂的β1受体选择性 比索洛尔在临床常用剂量时不阻滞β2受体 比索洛尔在临床常用剂量时不阻滞β2受体 Wellstein A et al. J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8 (Suppl. 11): 41–45 Wellstein A et al. Eur Heart J 1987; 8 (Suppl. M): 3–8 100mg阿替洛尔对β2受体有影响 Wellstein A et al. J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8 (Suppl. 11): 41–45 Wellstein A et al. Eur Heart J 1987; 8 (Suppl. M): 3–8 β受体阻滞剂治疗高血压机制图 MAPHY研究：BB降低高血压患者总死亡率 阿替洛尔保护高血压合并2型糖尿病患者 比索洛尔较美托洛尔更有效的控制血压和心率 比索洛尔血压控制谷峰比为78%，24小时平稳降压 比索洛尔持久控制血压和心率 比索洛尔更有效改善心肌缺血 心肌梗死二级预防，提高生存率，改善预后 比索洛尔有效降低心脏事件 比索洛尔降低冠心病患者心脏事件（死亡、心梗、不稳定心绞痛入院）发生率11% 交感神经激活致心衰的机制 ?受体阻滞剂治疗心力衰竭：无可辩驳的证据 比索洛尔降低心衰患者的全因死亡率34% 比索洛尔减少心源性死亡发生率20% 谢谢！ Back up 康忻(比索洛尔)—高选择性?1受体阻滞剂 1978年，德国默克公司研制合成 Bisoprolol fumarate (2:1)富马酸比索洛尔 化学结构：2个比索洛尔:1个延胡索酸 具有水脂双溶结构，分子量383.48 比索洛尔较美托洛尔更有效的控制血压和心率 比索洛尔较美托洛尔更有效降低心肌耗氧量 心衰人群 CIBIS II：比索洛尔降低心衰患者基础心律，提高一年生存率 Jánosi A, et al. Am Heart J. 2003;146(4):721-728. Von Arnim Th, et al.JACC,1996;28:20-24 b1 受体 b2 受体 心肌细胞肥厚和死亡，心室重构、 扩张和 心肌缺血、心律失常 a1 受体 心脏交感激活 肾脏、血管交感激活 血管收缩 水钠潴留 CNS 交感神经系统激活 Packer, AHA 2000 34% ? 累积死亡率 (%) 20 15 5 0 10 P=.0062 (经调整) 美托洛尔CR/XL (n=1990) 安慰剂 (n=2001) US Carvedilol Trials1 无事件生存概率 卡维地洛l (n=696) 安慰剂 (n=398) 天 P.001 0.0 0 100 200 300 400 65% ? 1.0 0.8 0.7 0.9 MERIT-HF2 生存率 (%) 100 90 80 60 70 0 600 0 400 300 200 100 卡维地洛(n=1156) 安慰剂 (n=1133) 500 600 0 400 300 200 100 500 35% ? P=.00013 COPERNICUS4 0.0 200 400 800 1.0 0.8 0.6 P.0001 34% ? 比索洛尔 (n=1327) 安慰剂 (n=1320) CIBIS-II3 0 600 生存概率 1. Packer M et al. N Engl J Med. 1996;334:1349–1355. 2. MERIT-HF Study Group. Lancet. 1999;253:2001–2007. 3. CIBIS-II Investigators. Lancet. 1999;353:9–13.4. Packer M et al. N Engl J Med. 2001;344:1651–1658. 天 天 天 化 学 结 构 式 Haasis R et al. Eur Hear