姜 红 中国药典2010版抗生素品种增修订概况.ppt

中国药典2010版抗生素品种增修订概况 湖北省食品药品监督检验研究院 姜红 hbyjsjh@163.com 2010年5月26日 抗生素品种收载概况 标准制定的思路特点 增修订要点分类简介 下版药典的关注要点 抗生素品种收载概况 临床应用广、销售额居前列 临床不良反应、不良事件比例高 稳定性差 …… 基于以上特点，对抗生素药品的质量控制尤为注重 标准制定的思路特点 杂质控制理念的飞跃 对抗生素中微量毒性杂质的控制水平显著提高重视 对多组分抗生素中小组分和无效组分的控制 加强了对制剂中防腐剂的控制 实现了无菌检查的各论化 抗生素效价测定杯碟法和浊度法并举 对难溶药物颗粒剂/干混悬剂的溶出度进行控制 最终落脚在保障安全性、有效性、可控性上 1、杂质控制理念的飞跃 纯度控制 1986年以前 经典化学法 杂质控制 90年代初期 杂质谱控制 90年代后期 对药品杂质谱的控制，系要求药品中的杂质种类和含量均不能有太大的改变，特别是那些可能与毒付反应密切相关的杂质。在药品标准中主要体现在 要求采用的分析方法不仅能分离出样品中实际存在的杂质，而且能分离出各类潜在的杂质； 对分离出的主要杂质能进行定性，并根据其来源和生理活性制定不同的质控限度。 修订后的标准，不仅对几乎所有的品种（包括原料和制剂）均采用HPLC方法，多数采用梯度洗脱实现了对有关物质的控制；且对?-内酰胺抗生素、喹诺酮抗生素、大环内酯类和氨基糖苷类抗生素等已经报道的各类杂质，采用杂质对照品、混合杂质对照品，结合相对保留时间、LC-MS等方法，在HPLC色谱图中进行了归属，并制定了相应的质控限度，其中数十种杂质已经通过杂质对照品等方法实现了单独控制。 有关物质分析杂质的定位与定量 充分利用文献结果，采用色谱相关光谱法将文献中杂质结构与质控方法中的杂质峰相关联，确定杂质峰的结构； 建立混合杂质对照品，并在常规分析中定位杂质峰； 利用主成份对照法分析杂质的相对含量 利用杂质的响应因子确定杂质的绝对含量 2、对抗生素中微量毒性杂质控制提升 高聚物检查 中国药典2005版已经对多个青霉素、头孢菌素中的高分子杂质的含量被控制。所采用的质控方法均为葡聚糖凝胶Sephadex G10凝胶色谱系统 残留溶剂检查 高聚物检查原方法的不足：Sephadex G-10凝胶色谱柱效低、分离效果差等缺点逐步暴露，主要表现为 不能有效分离不同聚合度的β-内酰胺抗生素聚合物，且易受开环物等小分子杂质的干扰； 受制剂中辅料的干扰，无法测定β-内酰胺抗生素颗粒剂、干混悬剂中的高聚物； 常用的β-内酰胺酶抑制剂（克拉维酸钾和舒巴坦钠）的出峰未知与β-内酰胺抗生素聚合物系统，因此也无法测定β-内酰胺抗生素复方制剂中的聚合物； 对不溶解于水的β-内酰胺酯（如头孢呋新酯、头孢泊肟酯等）无法测定； 无法分离碳青霉烯类β-内酰胺抗生素中的聚合物。 分析时间长。 在中国药典2010版中，虽然有多个?－内酰胺抗生素仍采用葡聚糖凝胶Sephadex G10色谱系统控制其聚合物含量，但高效凝胶TSK2000色谱系统已经成功地用于控制头孢地嗪钠的聚合物控制，为高效凝胶色谱系统的应用迈出了第一步。 中国药典2010版中“利用指针性杂质控制β-内酰胺抗生素聚合物”，通过对阿莫西林钠、氨苄西林钠、阿莫西林钠/克拉维酸钾、氨苄西林钠/舒巴坦钠及其制剂中二聚体的控制，也成功地解决了β-内酰胺抗生素复方制剂、部分阿莫西林颗粒剂等在Sephadex G10凝胶色谱系统中受严重干扰品种的聚合物控制问题。 残留溶剂控制 ICH将药品生产及纯化过程中常用的69种有机溶剂按照对人体和环境的危害程度分为四类，并制定了限度标准。当生产工艺中用到这些溶剂时应对其残留量进行控制，以符合产品规范、GMP或其它基本的质量要求。中国药典2005版中，对残留溶剂的分类及限度标准已经与ICH的要求完全一致，但仅在附录中作为原则性要求。 在中国药典2010版中，几乎所有的抗生素原料药，在各论项下均按其生产工艺制定了严格的残留溶剂检查； 实际工作中常见的问题 方法的多样性 相同的品种残留溶剂变化大 基质效应 共出峰和降解峰 残留溶剂检测方法进行了相应的调整： 改变了残留溶剂测定的习惯步骤.首先对样品中存在的残留溶剂进行定性，再根据检出对象配制相应当对照品溶液，避免了配制对照品溶液的烦琐，特别适合小批次、残留溶剂种类较少的具体样品的测定。例如头孢曲松钠，虽然标准中要求控制11种残留溶剂，如实际测定中只检测到丙酮一种溶剂，则只需配制含有丙酮的对照品溶液即可，无需再配制含11种有机溶剂的对照品溶液，大大简化了残留溶剂检测过程中最为繁琐的对照品溶液的配制过程，提高了检测的效率。 残留溶剂在检测方法上也进行了相应的调整： 采用RART对样品中存在的残留溶剂进行定