慢性肾脏疾病治疗思考教学讲义.ppt

肾脏固有细胞 肾小球系膜细胞，肾小球上皮细胞，肾小球内皮细胞，肾间质成纤维细胞，肾小管上皮细胞 肾脏局部侵润细胞 巨噬细胞，血小板，多形核白细胞和淋巴细胞等 在慢性进展中这些细胞不仅可以直接合成细胞外基质，而且可以产生蛋白酶调节细胞外基质的代谢 肾脏固有细胞及肾脏局部侵润细胞的生物学行为变化 病理层面干预 肾脏初始损伤 （炎症免疫、高血压、高糖，等） 炎症细胞 肾脏固有细胞 血液动力学改变 炎症介质 细胞因子生长因子 RAS 纤溶系统，AGEs 补体 ，MIF IL-1,IL-6,TGF-beta Ang II PAI-1 细胞张力改变 ECM 合成 降解 肾脏结构重塑 肾小球血液动力学改变（三高） 肾脏硬化 慢性肾脏疾病的病理机制 病理层面干预 免疫因素和非免疫因素对肾小球的影响 免疫因素 非免疫因素 时间推移 病理层面干预 ATII 对肾小球硬化的作用 生长因子(TGF-beta) Ang II 直接作用 基质 PAI-1 t-PA 纤维蛋白溶解 u-PA Fogo,et al. AJKD 2001 病理层面干预 PAI-1的作用 tPA uPA 纤溶酶原 纤溶酶 PAI-1 PAI-2 纤维蛋白 纤维蛋白 降解产物 Alpha2-AP 病理层面干预 局部RAS PA/PAI MMPs/TIMPs 肾小球血流动力学紊乱 信号通路，细胞因子网络 病理层面干预 糖皮质激素 免疫抑制剂 ACEIARB 肾炎治疗史上三个里程碑 病理层面干预 History of Immunosuppressant Development 1910s CTX (nitrogen mustards) 1949 Hench - Corticosteroids (Nobel Prize) 1952 Elion – 6-MP (Nobel Prize), AZA 1972 Hoffmeister - MTX 1983 Calne -CSA 1993 Starzl - FK506 1995 Solinger - Mycophenolate mofetil 1998 Bartlett – Leflunomide 1998 Biological Agents 1999 Morris - Rapamycin 病理层面干预 糖皮质激素基本构型 曲安西龙 强的松龙 强的松 O H O 6 11 9 16 6位甲基化（受体结合）；11位羟基化（不经肝）； 9位氟化（HPA轴抑制）；16位羟基化（盐皮质活性） 怎样合理使用糖皮质激素？ 病理层面干预 常用糖皮质激素类药物的比较 类别 药物 对受体的亲和力* 水盐代谢（比值） 糖代谢（比值） 抗炎作用（比值） 短效 氢化可的松 1.0 1.0 1.0 1.0 可的松 0.01 0.8 0.8 0.8 中效 泼尼松 0.05 0.6 3.5 3.5 泼尼松龙 2.2 0.6 4.0 4.0 甲泼尼龙 11.9 0.5 5.0 5.0 曲安西龙(去炎松) 1.9 0 5.0