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抗癌药物紫杉醇的研究进展 导 师：杨 凌 研究员 报告人：胡 莹 2005年10月 Seminar I 内 容 紫杉醇简介 药用紫杉醇的药源问题 药用紫杉醇的药效(水溶性)问题 未来发展方向 紫杉醇简介 紫杉醇：二萜类化合物 最早由太平洋红豆杉Taxus brevifolia的树皮中分离 广泛用于治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等十几种癌症 目前主要来源于红豆杉属植物 理化性质 英文名：Paclitaxel, Taxol? or TM 分子式：C47H51NO4 水溶性：0.7mg／ml 稳定性： pH4～8 稳定； pH 4较稳定； pH 8 易分解； 在特定条件下紫杉醇可被氧化，但极难还原； 紫杉醇简介 紫杉醇研发过程 年 代 进 展 1958 NCI开始大规模植物药研发筛选 1967 发现紫杉醇抗癌活性 1968 从红豆杉中分离出紫杉醇 1971 完成结构鉴定 1979 发表作用机制 1983 临床Ⅰ试验 1985 临床II期 1991 临床III期 1992 FDA批准上市 紫杉醇简介 NCI称其为过去15年中开发的最好的抗癌药物 20世纪90年代抗肿瘤药的三大成就之一 汤姆森科技桂冠奖 Ramesh Panchagnula, International Journal of Pharmaceutics.1998(172)1-15. 独特的药理作用机制 3’位与 β-tubulin N末端的1-31氨基酸残基结合 2位与β-tubulin 217-233氨基酸结合 7位与β-tubulin Arg282结合 He LF, Orr GA, Horwitz SB drug Discovery Today 2001 :1153 紫杉醇简介 市场需求 抗癌一线用药 　销售额年增长率5亿美元 理论需求量 2g /人, 500万人/年 1000kg/年 实际销量 　　350 kg/年 紫杉醇简介 紫杉醇供需相差十分悬殊 图1：国际紫杉醇原料药需求走势图（单位：公斤） 图2：国际紫杉醇销售额（亿美元） 紫杉醇开发的关键问题 上游产业——药源问题 下游制剂产业 药效（活性、水溶性） 安全性 生物相容性 药源问题解决办法（一） 人工栽培 采用种子繁殖、扦插等无性繁殖方法快速、大面积人工繁育红豆杉幼苗 寻找红豆衫的替代物 从红豆杉非树皮部位提取 产紫杉醇的非红豆杉植物 优点：生长周期缩短 简便、直接 缺点：1、紫杉醇含量低 生长缓慢 2、提取工艺复杂 药源问题解决办法（二） 化学合成 全合成 1994年获得成功 现有六种途径 半合成 以10-DABⅢ和Baccatin Ⅲ作为半合成原料获得紫杉醇 新方法用10-DAT 缺点：合成过程相对复杂 （11步化学转化和7步分离） 缺点：1、合成过程烦琐复杂，几十步 2、费用高，化学试剂昂贵 3、总收率太低（2%） 优点：1、原料枝叶含量丰富、 提取相 对容易，充分利用再生资源 2、产率高 3、最具实用价值可以工业化生产 4、获取紫杉醇构效关系信息，进 行结构改造 药源问题解决办法（三） 生物方法 组织和细胞培养 微生物发酵 生物合成 研究阶段 红豆杉生物合成途径基本明确 10种相关酶基因被克隆表达 利用基因工程手段改造红豆杉提高紫杉醇产量 优点：1、摆脱自然因素，可长期稳定 生长 2、适应市场、方便调节 3、成分简单，有利于分离纯化 4、成本低、生长周期短 5、为半合成提供原料 6、有望工业化生产 缺点：1、产量低、不稳定 2、工业化放大研究 药效问题 紫杉醇水溶性很差 0.77mM/L 使用增溶剂： 聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇 存在问题 稳定性和水溶性较差（7mm/L） 过敏反应 产生沉淀 药效问题解决办法（一） ——紫杉醇结构修饰和改造 红色：活性必需基团 蓝色：最易修饰基团 Kingston DGI. TIBTECH 1994,222-227 前药开发的要求 水溶