第三十五章 肾上腺皮质激素类药物知识讲稿.ppt

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第三十五章 肾上腺皮质激素类药物知识讲稿.ppt

下丘脑 腺垂体 CRH Glucocorticoids ACTH 肾上腺皮质 (-) (-) 停药反应 (1)长期应用尤其是连日给药的病人,减量过快或突然停药时,由于皮质激素的反馈性抑制脑垂体前叶对ACTH的分泌,可引起肾上腺皮质萎缩和机能不全。 2)反跳现象 因病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制,突然停药或减量过快而致原病复发或恶化。常需加大剂量再行治疗,待症状缓解后再逐渐减量停药。 多由患者对激素产生依赖,体内激素浓度突然下降所致。这时可再使用激素。为避免此现象,应用激素1周以上患者应缓慢减量,乃至停药。 【用法与剂量】 大剂量冲击疗法 一般剂量长期疗法 小剂量替代疗法 适用于急性、重度、危及生命的疾病的抢救 适用于治疗急、慢性肾上腺皮质功能不全症、脑垂体前叶(腺垂体)功能减退及肾上腺次全切除术后。 多用于结缔组织病和肾病综合征等 第二节 盐皮质激素 盐皮质激素主要有醛固酮和去氧皮质酮。去氧皮质酮作用只有醛固酮的1~3%,但远较氢化可的松大。临床上常与氢化可的松合用作为替代疗法,治疗慢性肾上腺皮质功能减退症,以纠正病人失钠、失水和钾潴留等,恢复水和电解质的平衡。 醛固酮 (aldosterone) 【作用与用途】 促进肾脏远曲小管和集合管对Na+主动重吸收,和CI-、水的被动重吸收,使K+、H+排出增加。 用于肾上腺皮质功能减退。 【不良反应】 过量致水肿,高血钠,高血压和低血钾。 第三节 促皮质素及 皮质激素抑制药 一、促皮质素 二、皮质激素抑制药 一、促皮质素 (ACTH) 促皮质素ACTH缺乏,将引起肾上腺皮质萎缩、分泌功能减退。ACTH还有控制本身释放的短负反馈调节。 ACTH口服后在胃内被胃蛋白酶破坏而失效,只能注射应用。血浆t1/2为15分钟。它在正常人的血浆浓度,晨8时为22pg/ml,晚10时为9.6pg/ml。其主要作用是促进糖皮质激素分泌,但只有在皮质功能完好时方能发挥治疗作用。一般在给药后2小时,皮质才开始分泌氢化可的松。临床用于诊断脑垂体前叶-肾上腺皮质功能水平及长期使用皮质激素的停药前后,以防止发生皮质功能不全。 二、皮质激素抑制药 皮质激素抑制剂可代替外科的肾上腺皮质切除术,临床常用的有米托坦和美替拉酮。 米托坦能选择性地使肾上腺皮质束状带及网状带细胞萎缩、坏死,但不影响球状带,故醛固酮分泌不受影响。用药后血、尿中氢化可的松及其代谢物迅速减少。主要用于不可切除的皮质癌、切除后复发癌以及皮质癌术后辅助治疗。可有厌食、恶心、腹泻、皮疹、嗜眠、头痛、眩晕、乏力、中枢抑制及运动失调等反应。 美替拉酮能抑制11β-羟化反应,干扰11-去氧皮质酮转化为皮质酮及11-去氧氢化可的松转化为氢化的松,而降低它们的血浆水平,但通过反馈性地促进ACTH分泌导致11-去氧皮质酮和11-去氧氢化可的松代偿性增加,故尿中17-羟类固醇排泄也相应增加。临床用于治疗肾上腺皮质肿瘤和产生ACTH的肿瘤所引起的氢化可的松过多症和皮质癌。还可用于垂体释放ACTH功能试验。 抗炎机制 GR+GCS 影响基因转录,进而对炎症细胞和分子产生抗炎作用。 GR分为GRα和GRβ两型。GRα活化后产生效应,GRβ不具备与GCS结合能力,作为GRα拮抗体起作用。 未活化GRα+HSP90→形成大复合体+GCS→HSP90与GRα分离→GCS-GR复合体易位进入细胞核,并与特异性DNA位点的糖皮质激素反应元件(GRE)或负性GRE(nGRE)相结合,影响基因转录。 (1)对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响 炎症介质如白三烯、前列腺素等,前者有较强的白细胞趋化作用和增加血管通透性的作用,后者可引起红、肿、热、痛等炎症反应。GCS可通过增加脂皮素1(脂皮素是蛋白质的一种,可阻碍PLA2与其底物磷脂的结合)的合成及释放而抑制白三烯、前列腺素及血小板活化因子的生成。 GCS可抑制环氧酶2的表达,抑制白三烯、前列腺素的释放而产生抗炎作用。 GCS还可以诱导血管紧张素转化酶(ACE)而降解缓激肽(可引起血管舒张和致痛),产生抗炎作用。 GCS可抑制巨噬细胞中一氧化氮合酶而发挥抗炎作用,因为各种细胞因子均可诱导NOS,使NO生成增多而增加炎性部位的血浆渗出,水肿形成及组织损伤,加重炎症症状。 (2)对细胞因子及粘附分子的影响 细胞因子在慢性炎症起到重要作用。它们能促进血管内皮细胞粘附白细胞,进而使其从血液渗出到炎性部位,并能使内皮细胞、嗜中性白细胞及区噬细胞活化,还能使血管通透性增加、刺激成纤维细胞增生以及刺激淋巴细胞增

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