奥美沙坦酯的合成及依替米贝中间体研究.ppt

奥美沙坦酯的合成及依替米贝中间体研究 虞心红 华东理工大学药学院 制药工程教研室 研究背景 合成路线 前景与展望 奥美沙坦酯 (Olmesartan medoxomil1)的合成 研究背景 奥美沙坦酯是由日本三共(Sankyo)株式会社开发成功的Ang II受体拮抗剂，于2002年6月以商品名Benicar首先在美国上市。 化学结构式如下： 奥美沙坦酯与其他沙坦类药物相比具有对AT1受体的选择性作用高(其对AT1受体的亲和力是对AT2受体的12500倍)，能使舒张压和收缩压在24 h内持续平稳降低，故显示出强效和长效的作用，且副反应少，优于其他同类产品如洛沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦，在降低舒张压总体疗效方面明显。 日本三共株式会社发明了以咪唑化合物与联苯甲基化合物反应制备奥美沙坦酯。此方法反应不完全、4-(1-羟基-1-甲基）乙基上的羟基与联苯部分醚化而引起副产物，导致选择性差、副产物多、后继分离困难，必须通过柱色谱分离才能得到产物。 合成路线 CN1045770C 合成路线（以酒石酸为起始原料） 我们以酒石酸为起始原料，经硝化、环合、酯化、格利雅反应、N-烃化、水解、O-烃化、水解去保护等反应制得奥美沙坦1 反应条件温和，操作简便，总收率32.7% 较适合于工业化生产 研究背景 合成路线 相关反应介绍（Witting反应） 前景与展望 依替米贝(Ezetimibe) 的合成 研究背景 依替米贝（简称EZT，别名Zetia）是一种降低胆固醇，降低血脂的药物。同时它是肠道胆固醇吸收抑制剂，可以作为抗代谢的药物。 化学结构式如下： 依替米贝的作用机制 依替米贝是一种用于治疗高胆固醇的药物，其作用机理与他汀类药物不同。 他汀类药物是通过阻断一种被肝脏用于生成胆固醇的酶来起作用的。Zetia是通过阻断胆固醇的吸收来起作用的。它通过与小肠刷状缘膜小囊泡上膜蛋白结合，抑制小肠对饮食中和经胆汁输送到肠道中的胆固醇的吸收，降低血清和肝脏中的胆固醇含量。 动物实验 大鼠放射性同位素实验证实，依替米贝对小肠和肝脏胆固醇的合成没有直接的影响，只能通过阻止肠壁囊泡中的外源性胆固醇转运至细胞内胆固醇，抑制外源性胆固醇转运至淋巴，但不影响新合成的胆固醇（内源性）合成到小肠的脂蛋白中。 依替米贝还可以抑制植物固醇的吸收，所以是首个治疗罕见的遗传性植物固醇血症的治疗药物。 本品吸收迅速，经门静脉进入肝脏，主要与葡萄糖醛酸结合成苷，经胆汁分泌进入肠道中，结合和未结合的依替米贝的血浆浓度-时间曲线呈现多峰，提示存在明显的肝肠循环。同位素示踪证明，服用依泽替米贝后，口服剂量的78%和11%分别通过粪便和尿排出，尿中基本的代谢产物也是葡萄糖苷化的药物，约占口服剂量的9%。其主要代谢产物为糖苷化的依泽替米贝，本品及其代谢产物完全消除需要100h—150h。 药动学特点 合成路线 Evens试剂 相关反应介绍（Witting反应） 由卤代烃经磷盐制得的磷叶立得与醛、酮反应生成烯烃。 特点：可用于合成双键位置确定的烯烃。例如，在天然产物（+）-zampanlide的全合成中，以98%的产率得到环外烯烃。 反应机理： 产物选择性： ⑴反应物结构：非稳定化的叶立得主要产生（Z-)烯烃，稳定化的叶立得主要产生E-烯烃。当R1是负离子稳定基团（COOMe，COMe，SO2Ph等）时，E-烯烃为主产物。当R1是弱的负离子稳定基团（如C6H5,烯丙基等）时，无选择性。当R1是推电子基（烷基）时，Z-烯烃为主要产物。 ⑵反应条件：有利于建立热力学平衡的条件促使赤式中间体向苏式转化，提高E式选择性。磷上带推电子基团（包括烷基）、在锂盐存在下、增大醛和叶立得的维族等因素都有利于平衡的建立。有利于形成Z-烯烃的条件为：R1、R2为烷基，R3为苯基；在非锂盐条件下反应；使用非质子性溶剂（THF\DME等）。 前景展望 他汀类药物是临床常用的药物，但是有很多患者服药以后低密度脂蛋白-胆固醇水平并没有降低到预计的水平，而增加药物剂量又会引起一系列不良反应，例如肝损伤。 先灵葆雅公司认为，依替米贝不良反应轻微，10mg用量时，其不良反应的发生率和安慰剂相似。因此，依替米贝与他汀类药物的合用将是一种很好的治疗方法，可以将低密度脂蛋白-胆固醇控制在合理的水平。