第十二章 表观遗传学教程文件.ppt

* 第二节 遗传印记 ♀马×♂驴 ♀驴（31对）×♂马(32对） 马骡 驴骡 * (一)遗传印记 是一种典型的非孟德尔遗传，是指不同亲本来源的一对等位基因之间存在功能上的差异。 基因印记过程 印记的去除（去甲基化） 印记的去除过程是发生在原始生殖细胞的早期阶段。 父源将甲基直接去除。 印记的形成（重新甲基化） 印记形成于成熟配子，并持续到出生后。 印记的维持（甲基化维持） 母源甲基化维持失败 * 遗 传 印 记 的 形 成 子代 精子 卵子 印记基因 印记基因 父亲 母亲 印记去除 印记去除 印记形成 配子 基因印记过程来自父方和母方的等位基因 具有不同的甲基化模式 * （二）遗传印记的特点 ①遗传印记基因遍布基因组，50多印记基因聚集成簇形成12个染色体印记区。 ②遗传印记基因的内含子小，雄性印记基因的重组率高于雌性印记基因。 ③印记基因组织特异性表达，如鼠在胰腺中Ins1和Ins2同时表达，在卵黄中Ins1表达。 ④遗传印记在世代传递中可以逆转。 * （三）印记基因及其可能的调控方式 遗传印记是生殖细胞系的一种表观遗传修饰；印记中心（imprinting center,ICs)直接介导了不同亲本来源的印记基因的DNA甲基化模式，并协调遗传印记在发育全过程中的维持和传递。 胰岛素样生长因子2-----父源表达 （insulin-like growth factor,IGF2) H19（非编码RNA）------母源表达 差异甲基化区域----富含CpG岛 (differentially methylated region,DMR) 5′- IGF2 – DMR - H19 - 3′ * 交互易换式印记调节（增强子/染色体屏障调节模式) methyl-CpG binding proteins (MBDs) DMR 隔离子（insulator)----染色质屏障作用 MBDs IGF2 DMR H19 组织特异性增强子 父源等位基因 IGF2 DMR H19 母源等位基因 CTCF CTCF 三、衰老的表观遗传学（不讲） * 第三节 表观遗传学与人类疾病 一、癌症的表观遗传学 低甲基化 甲基化 * 第十二章 表观遗传学 * 遗传信息的传递：中心法则 1. DNA自身通过复制传递遗传信息； 2. DNA转录成RNA； 3. RNA自身能够复制 (RNA病毒)； 4. RNA能够逆转录成DNA； 5. RNA翻译成蛋白质。 1939年，生物学家 Conrad Hal Waddington首先在《现代遗传学导论》中提出了epigenetics这一术语， 表观基因型（epigenotype） 并于1942年定义表观遗传学为“生物学的分支，研究基因型产生表型的过程”。 1987年，Hollidy R 对表观遗传学进行了较为系统的描述。 他认为表观遗传学是研究不涉及DNA序列改变的基因表达和调控的可遗传变化的学科，或者说是研究从基因型演绎为表型的过程中规律和机制的一门新兴的遗传学分支。 概念：基因的DNA序列不发生改变的情况下，基因的表达水平与功能发生改变，并产生可遗传的表型。 * 遗传与表观遗传 基因序列发生改变 基因序列未发生改变；可遗传 表观遗传学的特点：1、可遗传的，即这类改变通过有丝分裂或减数分裂，能在细胞或个体世代间遗传。2、基因表达的可变性。3、没有DNA序列的改变或不能用DNA序列变化来解释。 * 第一节 表观遗传学的分子机制 1. 遗传编码信息：提供生命必需蛋白质的编码模板。 2. 表观遗传学信息：何时、何地、以何种方式去应用遗传编码信息。 DNA和染色质上的表观遗传修饰： DNA甲基化；组蛋白修饰；RNA相关沉默（非编码RNA）；染色质重塑。 * * 在结构基因的5’端调控区域, CpG二连核苷常常以成簇串联形式排列，这种富含CpG二连核苷的区域称为CpG岛(CpG islands)，其大小为500-1000bp，约56%的编码基因含该结构。 基因调控元件(如启动子)所含CpG岛中的5mC会阻碍转录因子复合体与DNA的结合。 DNA甲基化一般与基因沉默相关联； 非甲基化一般与基因的活化相关联； 而去甲基化往往与一个沉默基因的重新激活相关联。 * DNA甲基化对基因表达的时空调控 DNA甲基化状态的保持 DNA主动去甲基化 DNA全新甲基化 * （一）DNMTs(DNA methyltransferases) DNA甲基转移酶 结构特点： -NH2末端调节结构域，介导胞核定位，调节与其他蛋白相互作用。DNMT2无。 -COOH末端催化结构域，参与DNA甲基转移反应。 1.DNMT1