新型抗体临床前评价讲解课件.ppt

结合到两个不同的抗原 细胞因子释放 免疫原性多样 半衰期改变 Catumaxomab进行一系列种属交叉反应试验，包括狨猴、食蟹猴、恒河猴均为不相关动物。未进行长毒试验，仅进行有限的急毒试验，无明显毒性。 Blinatumomab临床前主要为免疫系统相关毒性，如WBC、LYM、LUC减少、T、B、NK、NKT细胞耗竭、脾脏减轻及脾脏白髓细胞减少、多数淋巴结淋巴细胞减少。 Catumaxomab临床使用主要副作用为发热、疼痛、恶心和呕吐，主要与细胞因子释放有关。 Blinatumomab说明书黑框警告两个副作用：细胞因子释放综合征、神经毒性，可危及生命或致死。临床试验中还可见可见发热、头痛、周围水肿、发热性中性粒细胞减少、恶心、低血钾、震颤、皮疹和便秘等不良反应 新型抗体研究概况 新型抗体毒性风险 新型抗体临床前安全性评价案例 抗体临床前安全性评价一般原则 新型抗体临床前安全性评价策略 T-DM1（Trastuzumab emtansine ）是Roche开发用于HER2高表达的乳腺癌的ADC药物，2013年2月22日由FDA批准上市 Trastuzumab（针对HER2）+ mertansine 通过二硫键连接 试验类型 种属 ADC/游离细胞毒分子 结果 单次给药毒性 大鼠、猴 T-DM1 食蟹猴30 mg/kg未见明显异常 大鼠60 mg/kg肝毒性、免疫毒性、动物死亡等 重复给药毒性（3个月、 6个月） 猴 T-DM1 轻度、可逆的肝毒性（Kupffer细胞肥大、中性粒细胞浸润、多核肝细胞）；表皮细胞有丝分裂象增多；坐骨神经、脊髓可见不可逆性轴突变性 HNSTD为 10 mg/kg 心血管安全药理 猴 T-DM1 30 mg/kg无作用 组织交叉反应 猴、人 T-DM1 存在广泛的组织交叉 溶血/血液相容性 猴、人 T-DM1 5 mg/mL无作用 单次给药毒性（应FDA要求） 大鼠 DM1 与大鼠T-DM1暴露量一致时，毒性程度相似，T-DM1毒性主要由DM1造成 Herg 体外 DM1 钾通道抑制性较小 遗传毒性 体外、大鼠 DM1 采用DM1进行细菌回复突变试验、微核试验（结果为阳性，与DM1机理相符合 三个月重复给药毒性试验设计： 0、3、10、30 mg/kg 每3周给药一次、共4次 给药途径：静脉注射 指标：体重；临床观察、摄食量、临床病理学、眼科检查、体格检查、神经学检查、ECGs、毒代动力学评价、免疫原性和免疫毒性、大体病理学、组织病理学 新型抗体临床前安全性评价案例 Kadcyla 2014年12月Amgen的的双特异抗体blinatumomab（CD19和CD3特异性）治疗急性B淋巴细胞白血病 靶点为CD19+B淋巴细胞，衔接CD3+T细胞 组织交叉显示仅与人和大猩猩T、B淋巴细胞结合 试验类型 种属 测试分子 结果 4周重复给药毒性 小鼠 鼠源性替代分子 0,0.2,1,5 mg/kg，每天一次,所有剂量组均出现药效相关作用： 血液学：WBC、LYM、LUC减少；免疫表型：T、B、NK、NKT细胞耗竭；脏器重量：脾脏减轻 组织病理学：脾脏白髓细胞减少、多数淋巴结淋巴细胞减少 3个月重复给药毒性 小鼠 鼠源性替代分子 0,0.2,1,5 mg/kg/次，每天两次 10 mg/kg组两只动物死亡不能排除供试品关系，其余毒性与4周毒性试验基本一致 5周重复给药毒性 黑猩猩 Blincyto 0和0.1 ug/kg，每周一次，共5次。出现药效相关毒性：体温升高、血压降低；B和T淋巴细胞减少、T淋巴细胞激活、IL-2、IL-6、IFN-γ细胞因子表达升高 组织交叉反应 猴、人 Blincyto 存在广泛的组织交叉 小鼠胚胎-胎仔发育 小鼠 鼠源性替代分子 0, 1,5 mg/kg/次，GD6和GD19各一次，未见胎仔毒性，母体毒性与重复给药基本一致 CNS安全药理（Irwin） 小鼠 鼠源性替代分子 0, 0.042,0.978 mg/kg，每天一次,共7天，未见明显异常 单次毒性、遗传毒性、致癌性、I段生殖 N/A N/A 未进行 三个月小鼠重复给药毒性试验设计： 0、0.2、1、5 mg/kg/次，每天两次，共13周，恢复期4周 给药途径：皮下给药 指标：体重、临床观察、摄食量、临床病理学（血液学、凝血、血清生化）、眼科检查、免疫细胞表型、大体病理学。组织病理学、免疫原性、毒代动力学检查。未进行尿液检查。 5周黑猩猩重复给药毒性试验设计 2001年启动该试验，而小鼠4周和13周试验分别于2011和2012年启动 遵从GLP，提供QA声明 0（1只雌性）和0.1 ug/kg（雌雄各1只），每周一次，共5次 给药途径：静脉给药 指标：体重、临床观察、摄食量、临床病理学（血液学、凝血、血清生化、尿液分