CYP450酶与药物相互作用讲解课件.ppt

胺碘酮和西咪替丁合用致胺碘酮中毒 病例：女性患者，67岁，心律失常。 患者因心律失常服用胺碘酮200mg po bid，症状控制良好，后因反流性胃炎，医生开具H2受体拮抗剂西咪替丁40mg po bid.2日后患者出现嗳气、呕吐、疲倦感、无力感等。减少胺碘酮剂量后，患者症状消失。 西咪替丁非选择性地抑制p450酶，可导致普鲁卡因胺、普罗帕酮和胺碘酮等药物血药浓度升高而引起不良反应。 可选用法莫替丁、雷尼替丁等没有CYP抑制作用的药物。 病例：女性患者，72岁，高血压 有5年的原发性高血压病史，服用硝苯地平能很好控制血压。后来患者因出现结核而加用利福平后，血压控制差。合用利福平后，患者的硝苯地平Cmax降低近40%，AUC减少约40%。 分析：利福平通过诱导CYP3A4加快硝苯地平的代谢。利福平对CYP3A4的诱导效应需要经过5-6天的多剂量过程，CYP3A4的诱导效应才可以展现。 辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀脂溶性较高，需要经CYP3A4代谢，部分辛伐他汀酸经CYP2C8代谢。 CYP3A4抑制剂或诱导剂都可能影响辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀的血药浓度 CYP3A4强抑制剂如伊曲康唑和利托那韦能显著升高这三种药物及其代谢谢物的血浆浓度（20倍） 中等强度和弱的CYP3A4抑制剂如维拉帕米、地尔硫卓、葡萄柚汁能升高这三种药物的血药浓度。 氟伐他汀具有水溶性（兼具有脂溶性），代谢总量的2/3通过CYP2C9代谢，但是CYP2C9的诱导剂和抑制剂一般不会使其浓度变化超过2倍。 瑞舒伐他汀具有水溶性，是P450代谢的弱底物，参与代谢的主要酶为CYP2C9，2C19、3A4和2D6参与代谢的程度较低。 普伐他汀基本不被P450酶代谢，因此其血药浓度不受纯P450酶抑制剂的影响 病人原服阿司匹林、美托洛尔、呋塞米、硝酸甘油和舒降之。因反复房颤，加服抗凝剂苯丙香豆素和胺碘酮。服舒降之40mg/天4周及服1g/天胺碘酮2周后病人发生散在性肌肉疼痛，周身性肌肉无力、实验室检查发现CR水平明显升高。停服两药8天后CK水平恢复正常、病人恢复。分析：由于胺碘酮是几种细胞色素P450（包括CYP3A4）的抑制剂，而舒降之经由CYP34A代谢，据此，胺碘酮干扰他汀的代谢，致使出现严重不良反应。 与环孢素、克拉霉素或伊曲康唑联用时，阿托伐他汀最大剂量分别不超过10?mg、20?mg、40?mg。 葡萄柚汁可使辛伐他汀Cmax和AUC分别平均增加12倍和13.5倍，24小时后仍使最大浓度（Cmax）和AUC分别平均增加2.4倍和2.1倍，3日后仍使Cmax和AUC分别平均增加1.5倍和1.4倍，7日后血药浓度才恢复原水平。? 华法林主要经肝脏细胞色素P450（CYP）酶系代谢，能抑制CYP活性的药物均可使华法林的代谢减慢，半衰期延长，抗凝作用增强；反之亦然。 华法林含2种异构体，其中CYP2C9、CYP2C18、CYP1C19和CYP2A6参与S-华法林的代谢；而CYP3A4、CYP1A2 CYP2C9和CYP2C18参与R-华法林的代谢。 S-华法林异构体比R-华法林异构体抗凝效率高5倍，因此临床上抑制S-华法林异构体的代谢尤为重要。 R-体竞争性地抑制S-体的羟化代谢，相反，S-体是R-体的弱抑制剂。这增加了药物相互作用的复杂性。 一些药物虽然对药理活性强的S-华法林清除无直接影响，但若它能抑制R-华法林的清除，则会连锁反应似地对S-华法林的代谢产生有显著临床意义的影响。 西咪替丁抑制R-华法林的清除，而对S-体几乎无影响。但临床上西咪替丁与华法林并用后能增加华法林的抗凝特性。这个奇怪的现象可用上述连锁反应似地R-体抑制S-体羟化的机制来解释 胺碘酮几乎完全肝代谢，主要由CYP3A4和CYP2C8代谢，抑制和诱导这两酶，将影响其临床使用的安全性和有效性。胺碘酮也是CYP1A2，CYP2D6，CYP2C9，CYP3A4抑制剂，其也影响4种酶底物药物临床使用的安全性。 胺碘酮 肝脏微粒体混合功能氧化酶系统，细胞色素P450氧化酶，简称P450酶 酶蛋白中所含血红素与一氧化碳（CO）的结合体P450-CO在450 nm处有特征性强吸收峰而得名。 Cytochrome P450,CYP P450酶 复合：药物首先与氧化型细胞色素P450 Fe3+结合成复合物。 还原：P450 Fe3+-药物接受还原辅酶Ⅱ提供的电子，由辅酶Ⅱ细胞色素C还原酶传递，还原成P-450 Fe2+药物。 接受一分子氧；P450 Fe2+药物中的低铁血红素能与分子氧结合。 再接受电子还原： O2—P—Fe2+—药物再接受两个电子，由NADPH提供或由还原辅酶Ⅰ供给，NADH-细胞色素b5还原酶传递，激活分子氧成两个离子氧。 氧化：一个离子氧使药物氧化，另一个与氢结合