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DEK蛋白与宫颈癌的研究进展 　　【摘要】DEK蛋白是普遍存在于有机体细胞内（酵母菌除外）核蛋白。它与许多肿瘤的形成、自身免疫性疾病和病毒感染有密切关系。目前认为DEK蛋白与染色质结合，改变DNA拓扑结构，影响基因表达。在HPV感染的的宫颈癌细胞中，DEK过表达，且DEK是高致病性HPV病毒原癌基因E7的上调目标。DEK与p53、caspase家族相互作用，抑制HeLa细胞衰老和凋亡。 　　【关键词】DEK；宫颈癌；人乳头瘤病毒；P53；caspase 　　【中图分类号】R737.33【文献标识码】A【文章编号】1008-6455（2011）04-0530-01 　　 DEK蛋白是一种广泛存在于有机体细胞核内可磷酸化的核蛋白（酵母菌除外）[1]。1992年，DEK蛋白在急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）的一个亚型中以DEK-CAN融合蛋白的形式首次被发现，此型AML的特点是染色体异位t（6;9） （p23;q34），导致dek,can蛋白融合。随后发现DEK与自身免疫疾病的发生也密切相关，例如??统性红斑狼疮、青少年类风湿性关节炎中，DEK都被确定为自身抗原[2-4]。在许多恶性肿瘤比如肝细胞癌、膀胱癌、恶性黑色素瘤和宫颈癌中，DEK蛋白均有过表达[5]。本文将从DEK的结构、表达水平和与宫颈癌发生相关因子的相互作用三方面做以下讨论。 　　1 DEK蛋白结构特点 　　人类DEK蛋白由375 个氨基酸组成，有两个功能性 DNA 结合域, 分别是位于中心的 SAP DNA 结合域和位于C 末端的 DNA 结合域。DEK蛋白是可磷酸化的核蛋白，在其C端聚集有多个磷酸化位点。 　　DEK蛋白主要分布于细胞核内的常染色质，DEK的表达水平与细胞的生理状态密切相关，增值状态的细胞内DEK表达水平高，而静止或终末分化状态的细胞内DEK表达水平低。但当细胞类型已定，整个细胞周期内DEK蛋白数量基本不变，变化的是其磷酸化水平。增殖状态的 HeLa 细胞,磷酸化DEK 蛋白在 G1期的含量约为S 期的二倍。有研究发现，在细胞凋亡早期，半胱氨酸蛋白酶（cysteinyl aspartate specific protease）仍处于低水平时，作为染色质结构蛋白的 DEK 磷酸化水平已有下降[2-4]。研究人员推论DEK处于低磷酸化时，可以增加它与DNA的亲和力。防止DEK蛋白释放到细胞外对其他细胞造成伤害。在凋亡过程中，低磷酸化的DEK对DNA的转录也产生影响。 　　2 DEK在宫颈癌组织中的表达水平 　　2.1 DEK基因在宫颈癌组织表达水平:刘岿然等人采用RT-PCR方法检测35例已经病理确诊为宫颈癌的组织，30例宫颈上皮内瘤变（CIN）和20例正常宫颈组织中DEK基因表达，三者DEK mRNA 检出率分别为65.7%、10.0%和 5.0%。此研究结果证实宫颈癌组织中DEK mRNA检出率高于CIN和正常宫颈组织，DEK mRNA在宫颈癌组织中表达水平提高。 　　2.2 DEK蛋白在宫颈癌组织表达水平:Wu Q等人在正常宫颈细胞、CIN细胞和宫颈癌细胞中，分别用免疫组化方法对DEK染色。正常宫颈上皮内DEK为阴性，CIN-1 DEK蛋白的阳性表达率 54.3%,CIN-2 DEK为69.2%，CIN-3为77.3%。DEK蛋白阳性表达率在鳞癌和腺癌中分别为82.8%和84.4%。结果表明DEK蛋白在宫颈癌组织中阳性率明显增高，染色强度明显增强。同时，DEK蛋白在CIN-1、CIN-2、CIN-3中也存在高表达率，提示DEK可能参与宫颈癌的早期形成和发展过程。 　　3 DEK蛋白与宫颈癌形成相关因子的相互作用 　　3.1 DEK与人乳头瘤病毒（HPV）相互作用:超过97%宫颈癌组织可检测到高致病性HPV病毒感染，HPV阳性的宫颈癌细胞存在基因E2开放阅读块的丢失和原癌基因E6/E7持续表达。E6/E7的激活可以使细胞衰老途径失活从而使细胞永生，E2蛋白可直接与E6/E7启动子结合，抑制E6/E7表达，调节病毒DNA转录和复制。在HPV阳性的HeLa细胞中，诱导E2过表达或通过E6/E7 RNA干扰使E6/E7表达受限时，DEK蛋白水平随即下降，Hela细胞发生衰老。Trisha M等人进一步证实，DEK是高致病性HPV病毒原癌基因E7的上调目标。近年来研究表明将DEK siRNA 真核表达载体转入宫颈癌CaSki细胞后，DEK基因沉默，CaSki 宫颈癌细胞发生衰老。 　　3.2 DEK与P53相互作用:P53是人类抑癌基因，当细胞受到内部或外部应激反应时，如DNA损伤，p53蛋白被活化触发细胞凋亡。宫颈癌组织中突变型P53蛋白表达率明显高于慢性宫颈炎，某些因素引起P53基因突变