Fractalkine在肝胆胰疾病中相关研究现状.docVIP

Fractalkine在肝胆胰疾病中的相关研究现状 　　趋化因子是一类对不同靶细胞具有趋化效应的细胞因子家族,已发现50余个成员。该家族成员依据其分子N端半胱氨酸的数量及其间隔,可分为CC,CXC,C,CX3C四个亚家族,分别趋化和激活不同类型免疫细胞。Fractalkine(Fkn)作为CX3C亚家族中的唯一成员与其他趋化因子区别在于:Fkn是一种跨膜糖蛋白,其分子结构、生化特性和分布特点均不同于其他趋化因子。因而在多种疾病的发生、发展中都可能发挥着较为独特的作用,本文就其在肝胆胰疾病中的研究现状予以综述。? 　　 　　1Fkn及其受体CX3CR1结构特点及组织表达与分布? 　　 　　Fkn作为一种趋化因子于1997年被发现,Fkn基因定位在人的16号染色体q13片段,含373个氨基酸残基,并有数个结构域,通常以膜结合型和分泌型两种形式存在,多以膜结合型存在。膜结合型Fkn可由炎性反应因子如TNF-α、IL-1、IFN-γ诱导在内皮细胞上表达。而分泌型Fkn位于膜基底部,由TNF-α转换酶蛋白ADAM10和ADAM17水解而成。膜结合型Fkn由前76个氨基酸构成的趋化因子区域、与细胞膜相连的粘蛋白样茎状结构、跨膜区和37个氨基酸组成的胞内区4部分构成,而分泌型Fkn仅具有趋化蛋白功能区和粘蛋白样结构区,可有效地趋化单核细胞、NK细胞和细胞毒性T细胞。? 　　Fkn的特异性受体CX3CR1属于趋化因子受体超家族,CX3CR1基因定位在3p21-3pter,属G蛋白偶联受体,由355个氨基酸组成,含有7个疏水型跨膜区段,以单键形式存在。胞外区有1个N端和3个胞外环状区域组成Fkn的配体;胞内区有一个C端和3个胞内环状区域可传导Fkn的功能信号。CX3CR1主要表达于NK细胞、细胞毒T淋巴细胞、巨噬细胞、单核细胞和小胶质细胞表面,因此Fkn对高表达CX3CR1受体的此类细胞具有趋化能力。Schafer等??[1]?研究发现血小板也可表达CX3CR1;而Lucas等??[2]?发现在Fkn刺激下,平滑肌细胞也表达了CX3CR1。? 　　Fkn在心、脑、肺、肝、肾、肠黏膜中均检测到Fkn mRNA的表达。Fkn与其受体主要表达于中枢神经系统,而Zhang等??[3]?发现CX3CR1也可表达于外周感觉神经细胞表面。因此,在中枢和外周神经系统都有了Fkn的表达。鉴于Fkn在体内分布如此广泛,势必与这些组织器官疾病的发病机理及治疗方法有关。? 　　 　　2Fkn及其受体CX3CR1生???学功能? 　　 　　Fkn是一种双重功能的趋化因子,不仅参与白细胞的游走、活化,而且还具有粘附作用,在炎性反应过程中发挥着重要的作用。膜结合型Fkn表达于炎性反应内皮细胞,作为一种粘附蛋白可以加强对单核细胞和T细胞在炎性反应组织的滞留作用。分泌型Fkn更像一种传统的趋化因子,对单核细胞、NK细胞、T细胞和巨噬细胞具有强效趋化功能。? 　　Lucy A等??[4]?研究表明:Fkn作为一种趋化因子和胞间粘附分子,可以从凋亡的淋巴细胞中快速的释放,以吸引巨噬细胞,而其受体CX3CR1则在使巨噬细胞有效地趋化到凋亡淋巴细胞过程中发挥重要作用,CX3CR1缺乏可减少巨噬细胞到达高B细胞凋亡率的淋巴滤泡中心的数量,因此首次证实:趋化因子及其受体在巨噬细胞向凋亡细胞移动过程中发挥领航作用。? 　　另外,移植物抗肿瘤的疗效与移植物抗宿主病的弊端的统一仍旧是影响同种异基因骨髓移植推广的主要因素,Satoshi等??[5]?发现在移植物抗宿主病晚期中断细胞黏附分子-1与其受体或Fkn与CX3CR1间的相互作用,可使移植物抗肿瘤反应与移植物抗宿主病导致的肠损伤分离,从而使移植物既发挥了抗肿瘤反应又减轻了移植物抗宿主反应引起的肠损伤。? 　　 　　3Fkn及其受体CX3CR1在肝胆胰疾病中的研究进展? 　　 　　3.1Fkn与肝脏疾病? 　　3.1.1Fkn与肝移植肝移植是目前治疗肝脏终末期疾病的主要方法,但术后急性排斥反应仍是影响预后的主要并发症。趋化因子Fkn可能在其中发挥一定作用。有实验利用大鼠肝移植模型对Fkn的作用进行了检测,其方法利用供体和受体分别为SD及Wistar高排斥反应组合建立SD大鼠对Wistar大鼠全血供原位肝移植模型,将制备动物随机分为两组,对照组、实验组各20只,分别与移植术后第1天开始腹腔分别注射生理盐水和环孢素A(CsA),1次3 mg/kg,1次/d,于术后第3、5及7天两组分别处死5只大鼠,取肝脏标本备检,结果组织学观察,实验组移植肝组织内排斥反应强度明显降低,移植肝小叶将结构清楚,汇管区淋巴细胞浸润减轻,肝细胞部分空泡样变;免疫组化显示实验组Fkn表达明显较弱,存活时间实验组为(19.50±4.51)