中药中试研究技术要求.ppt

* 原药材、辅料要符合要求 药材、辅料有无法定标准 注意药材品种 依法检验、自建检测方法及结果是否符合要求 主要考察内容 * 关键工艺技术参数的考察 以小试结果为基础，结合设备，进行工艺优化，不同工艺，质控点不同。 提取工艺：浸膏得量/率、有效成分/指标成分含量 分离、纯化工艺：如醇沉工艺：醇沉浓度、药液的相对密度、温度、搅拌速度、静置时间等，使用有机溶剂：安全性、防爆措施、环保等 浓缩、干燥工艺：方法、 温度、时间等 成型工艺：方法、辅料等 * 关键工艺技术参数的考察 例：颗粒剂：水提、醇提 提取：药材粉碎度、溶剂量、提取次数、温度、压力等 分离、纯化：滤过速度、醇沉 浓缩：温度、浸膏的相对密度、浸膏量 制粒成型：制粒时辅料用量、制粒方法、搅拌速度和时间、制粒筛目 干燥：干燥温度和时间 * 设备及其性能的适应性 实验室用设备和中试生产设备的原理可能不同，但中试生产和大生产设备的原理应一致，与设备的技术参数基本相符 。 例：1、挥发油的提取和包合设备小试和中试不同。 2、原回流提取、浓缩分步进行，现为热回流抽提-浓缩机组引起的改变。 * 工艺参数改变：程度、原因等 质量改变： 关注中试工艺和小试工艺的异同，同时应关注变化对产品质量的影响程度。 小试、中试工艺参数和质量的比较 * 提供的资料简单甚至有误——缺乏评价的客观基础，导致发补，延误注册进程。 一般要求提供的内容： 批号、投料量、半成品量、辅料量、成品量、成品率、可测成分转移率、半成品和成品的质量控制和检测数据等。 资料整理 批 号 1 2 3 药材 投料量(g) 出粉量(g) 出粉率(%) 挥发油提取及β-CD包合 挥发油量(ml) β-CD包合物(g) 包结率(%) 70%乙醇提取 相对密度 出膏率(%) 水煎煮 相对密度 出膏率(%) 46.50 44.80 44.60 * 例 批 号 ****0605 ****0305 ****0612 药材总重（kg） 半成品 总重（kg） 生药细粉重（kg） 干浸膏得重（kg） 干浸膏得率（％） 加入淀粉量（kg） 成品 胶囊数（粒） 平均粒重（g/粒） 成品率（％） * 例： 批 号 ****0605 ****0305 ****0612 半成品 外观性状 鉴别 水分(％) 吗啡含量(％) 麻黄碱含量(％) * 例： * 批 号 ****0605 ****0305 ****0612 中 试 成 品 外观性状 鉴 别 崩解时限（min) 8 8 6 水 分（％） 4.26 4.14 4.19 吗啡含量（mg/粒） 0.432 0.442 0.427 麻黄碱含量（mg/粒） 1.96 2.01 1.88 重金属(ppm) 10 10 10 砷 盐(ppm) 2 2 2 细 菌 30 20 30 霉 菌 10 10 10 大肠杆菌 未检出 未检出 未检出 活 螨 含测成分的转移率（％） 未检出 46％ 未检出 51％ 未检出 54％ 例： * 四、有关问题的说明 * 临床试验用样品的生产车间必须符合《药品生产质量管理规范》条件 中试研究数据和实验室研究数据的比较 互联网征求意见和长春座谈会意见 * 相似点： 中试研究是对实验室工艺合理性的验证与完善，是保证制剂【制法】达到生产可操作性的必经环节。 供质量标准制订、稳定性考察、药理毒理和临床研究用样品应是经中试研究确定的工艺制备而成。 规模：制剂处方量的10倍以上。 质量控制 与中药新药研究的技术要求中试研究的比较 * 不同点： 增加了中试研究的定义 供质量标准制订的样品 增加了对工艺可行性、劳动保护、生产成本等关注。 增加了对中试设备和对临床研究用样品生产场地的要求。 与中药新药研究的技术要求中试研究的比较 * 不同点： 提出了对中试规模的一般原则，并关注一些剂型的特殊性。 强调了需要经过多批次试验，但申报临床研究时提供至少1批稳定的数据即可。 在质量控制中注意建立中间体的内控质量标准。提供中试样品含量测定数据及药材中含测数据，并计算转移率。 与中药新药研究的技术要求中试研究的比较 * 五、结 语 以上是对中试研究技术指导原则的基本共识。只要我们遵循药物研发的科学规律，对中试工艺进行有效的研究，重视制备工艺的全程控制，才能规避研发风险，顺利实施大生产。 * 中药中试研究技术要求 一、起草背景及指导思想 二、整体结构 三、主要内容 四、有关问题的说明 五、结语 * * 一、起草背景 《药品管理法》和