抗肿瘤药讲解课件.ppt

作用于聚合状态微管的药物 由美国西海岸的短叶红豆杉的树皮中提取得到的二萜类化合物 紫杉醇 用于卵巢癌，乳腺癌及非小细胞肺癌 紫杉醇 紫杉醇作用机制 通过诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制所形成微管 的裂解，产生稳定的微管束 使微管的正常动态再生受阻，细胞在有丝分裂时不能形成正常 的有丝纺锤体，从而抑制细胞分裂和增殖 紫杉醇 紫杉醇 紫杉醇在数种红豆杉属植物中含量很低（0.02％）， 紫杉生长缓慢，剥皮后不能再生，来源受限制 水溶性差，难以制成合适制剂 紫杉特尔 水溶性比紫杉醇好，在相当毒性下，抗肿瘤作用比紫 杉醇高1倍，同样情况下，活性优于紫杉醇 抗肿瘤谱更广，对肾癌，结、直肠癌以外的其他实 体瘤都有效 紫杉醇的构效关系 1. 紫杉烷环上C4,C5位上的环氧丁烷环对保持抗癌活性必不可少，开环后抗癌活性几乎消失 2. 紫杉醇环上C7,C10位上的OH对其活性也有重要影响，差向异构或酯化均会降低活性。但可对其进行修饰制备成水溶性较大的前药 3. C2的苯甲酰氧基对保持活性十分重要，去掉后活性基本消失对位取代苯基使其活性显著降低，某些间位取代苯基可微弱增强活性 紫杉醇的构效关系 4. 侧链上C2’位羟基在体外试验中活性较差，但在体内试验中 活性影响不大，说明酯化产物在体内水解位紫杉醇，因而C2’位 游离羟基很重要 5. 侧链上C3’位氨基取代对其影响微管功能的作用很重要。C3’位没有 氨基的衍生物与微管结合很差，这可能是因为C3’上氨基取代保证了侧链2’R，3’S的构型，这一构型对紫杉醇发挥抗癌活性是必需的 抗肿瘤药物 以DNA为作用靶点，通过直接损伤或抑制DNA 的合成而达到目的 作用于微管，抑制细胞的分裂达到治疗目的 抗肿瘤的同时，对人体正常细胞也造成一定的损伤 新的抗肿瘤治疗方法 1. 反义核苷酸 2. 细胞的信号传导 3. 肿瘤血管生长抑制剂 反义核苷酸 利用人体基因中某一段核苷酸上碱基序列来设计和合成一段寡核苷酸 使该寡核苷酸上碱基序列和人体基因核苷酸具有互补性，通过互补核 苷酸氢键进行特异性结合，从而可实现核酸序列的特异识别，这些人 工设计合成的寡核苷酸称为反义核苷酸 肿瘤细胞属非正常细胞，其基因不同于正常人体基因，因此反义核苷 酸具有极高的识别性和特异性 如果靶分子的核酸序列已知，就可根据碱基配对原理，直接写出其 抑制剂反义核苷酸的化学结构，这就是理想的药物设计 反义核酸 在人体基因中约有3x109碱基对，在统计学意义上一个17个碱基的寡聚核苷序列只在人体基因中出现一次 1 12 17 HIV原病毒DNA 大肠杆菌DNA 人DNA 7 103 106 109 基因中碱基对的数目 各种基因的大小及其对应的寡聚核苷酸的长度 寡聚核苷酸的长度 如果靶分子的核酸序列已知，就可以根据碱基配对原理，直接写出抑制剂反义核苷酸的化学结构， 这就是理想的药物设计，它不同于以蛋白质为靶点的传统的药物设计模式，不需要以X射线衍射和 NMR分析数据为基础 反义核苷酸可以 (1)抑制转录过程。如形成三链1，或与由RNA聚合酶产生的开环区域杂交2，以及与未成熟的RNA杂交3 (2)抑制剪接过程，如与内含子-外显子结合部杂交4 (3)抑制mRNA从细胞核向细胞质的运输5 (4)抑制mRNA的翻译过程，如与启动子结合6； (5)抑制核糖体在起始密码区的组装7， 以及抑制核糖体沿mRNA密码序列的移动8 反义核苷酸的化学修饰 解决反义核苷酸在细胞内的稳定性 透过细胞膜的能力 亲和性 药代动力学问题 反义核苷酸的化学修饰 非磷酸酯桥 核糖： 2’-修饰核糖 2’-异构糖 修饰碱基 偶联物 偶联物 细胞的信号传导 肿瘤是细胞生长和分化调节异常的疾病。而细胞的生长 分化调节是多种生长因子通过相关的信号传导通路协同 作用的结果 1. 癌基因作为抗癌药物的靶标 2. 蛋白激酶C抑制剂 癌基因作为抗癌药物的靶标 癌基因是一类基因，由其编码的蛋白质引起的细胞表型改变呈恶性 生长或者引起动物肿瘤的发生者，称为癌基因 前癌基因：人体细胞中存在的具有潜在的变为癌基因的细胞 当前癌基因被突变或活性转变为癌基因时，就与肿瘤细胞的异常行为 联系在一起 癌症的发生与癌基因的异常活化及表达有关，因此通过某种方式来 调节控制癌基因的异常表达或抑制癌基因产物的活性使癌细胞向正常 细胞逆转 基因治疗 针对肿瘤进行基因治疗，为抗肿瘤治疗开辟了广阔的前景。主要方法包括： ①细胞因子基因疗法：通过体外/体内法转导细胞因子基因，调节免疫反应； ②药物敏感基因疗法：即自杀基因疗法； ③多药耐药基因疗法：将多药耐药基因转到骨髓造血干细胞，结合大剂量化疗抗肿瘤； ④基因置换或补充：置换突变的