外用制剂药物动力学周丽玲讲解课件.pptVIP

周莉玲 广州中医药大学 2010.12 研究目的 寻找经皮、粘膜等中药外用新型释药系统药 物动力学研究方法 验证“内病外治”、“引经报使”等中医药理论 设想的提出源于上世纪政府部门关于经皮吸收项目的支持，本世纪国家自然科学基金的资助。 中药制剂药动学研究现状 普通制剂 经典药动学研究方法 通过吸收进入体循环，以血液为桥梁将药物均衡分布于全身，进入微观组织发挥疗效，因此，可以应用血药浓度与时间关系推测药物效应的变化趋势。 新型释药系统 亦多用经典法 经典药动学方法的不足 血药浓度无法准确反映制剂中药物在效应器官和组织的经时变化，不能适应所有新型释药系统作用的特点。 靶向 药物高度集中或指向靶区 脉冲 强调tp（cp）与发病的一致性 生物调控 控制疾病所致物质的浓度 新型释药系统的特殊性 具有深刻的药动学本质 作用特点 重在局部组织 体内评价需要新型的药动学研究手段 ·生理模型药动学 ·局部药动学 生理模型药动学（PBPK） 三者之间建立的数学关系模型可用于组织和器官的药动学研究 △模拟和求解困难，需要大型计算机、大量的人体数据，一般难以获得。 药物的体内过程 机体的解剖学特性 生理生化参数 局部药动学 药理效应部位即靶部位的药动学 研究局部组织（病灶）药物“量-时”动态变化 药物 作用 途径 局部组织 青藤碱 祛风止痛 经皮 关节腔 黄杨宁 活血祛瘀 经皮 心脏 川芎嗪 开窍醒脑 粘膜 脑部 局部药动学研究的实施 靶组织活体、实时、动态取样 采集游离药物浓度，与药效相关性好 与分析仪器联用实现在线检测 高通量、高灵敏度分析 依赖于微透析采样技术 微透析技术原理 微透析技术原理 灌流液 半透膜 细胞外液 青藤碱经皮给药药动学研究 微透析探针植入 药动学研究 经皮给药关节药-时曲线 灌胃给药关节药-时曲线 黄杨宁经皮给药药动学研究 微透析探针的植入 药动学研究 经皮给药皮下药-时曲线 经皮给药心肌药-时曲线 川芎嗪粘膜给药药动学研究 微透析探针的植入 药动学研究 粘膜给药药-时曲线 粘膜给药脑药-时曲线 药物动力学-药效动力学（PK-PD） 药效动力学 研究制剂中药物对机体作用随时间变化的规律 药物动力学-药效动力学 综合研究药物动力学与药效动力学过程，通过整体、 局部药物动力学与药效动力学研究阐明“时-量-效”关系。 青藤碱经皮给药系统的PK-PD研究 采样部位：血液； 给药途径：经皮及口服 PK指标：青藤碱血药浓度 PD指标：炎症因子IL-1、NO、PGE-2、TNF-α PK-PD结合类型：整体药动学与整体药效学的PK-PD拟合 IL-1 NO PGE-2 TNF-α 青藤碱口服给药PK-PD拟合图 NO IL-1 青藤碱经皮给药PK-PD拟合图 PGE-2 TNF-α 青藤碱经皮给药PK-PD研究 PGE NO IL-1 TNF-α 黄杨宁经皮给药PK-PD研究 采样部位：心肌； 给药途径：经皮给药 PK指标：环维黄杨星D心肌浓度 PD指标：心肌酶，LDH（磷酸肌酸激酶）、 CK（乳酸脱氢酶）、MDA（丙二醛） PK-PD结合类型：局部药动学与整体药效学的PK-PD拟合 环维黄杨星D经皮给药PK-PD研究 MDA CK LDH 川芎嗪鼻粘膜给药PK-PD研究 采样部位：脑组织； 给药途径：鼻粘膜给药 PK指标：川芎嗪脑组织浓度 PD指标： Glu(谷氨酸)、 Asp(天门冬氨酸)、甘氨酸(Gly)、牛磺酸(Tau)和γ-氨基丁酸(GABA) PK-PD结合类型：局部药动学与局部药效学的PK-PD拟合 川芎嗪鼻粘膜给药脑PK-PD研究 GABA Tau Glu ASP 药物浓度-药理效应（C-E）图显示： 药理效应滞后于血药浓度 药理效应可随药物浓度的上升而增强（逆时针） 亦可随药物浓度的下降而增强（顺时