2015讲课脂类生物标记物讲解课件.ppt

LPA在循环及心血管病领域研究历程 In 1963, Vogt demonstrated that LPA has smooth muscle stimulating action. In 1978, Tokumura demonstrated that intravenous injection of LPA modulates blood pressure in rodents. In 1979, Schumacher KA and Gerrard JM demonstrated Influence on platelet aggregation. In 1986, Tokumura A, et al. lysophospholipase D in the production of lysophosphatidic acid in rat plasma. In 1989, Moolenaar WH. Lysophosphatidate-induced cell proliferation: identification and dissection of signaling pathways mediated by G proteins. In 1996, Chun J. Ventricular zone gene-1 (vzg-1) encodes a lysophosphatidic acid receptor. In 1999, Siess et al that LPA is a bioactive constituent in mildly oxLDL and atherosclerotic lesions has increased interest in the study of a role of LPA in atherosclerosis and thrombosis. LPA synthesis （1）血小板被活化后，在磷脂酶A1、A2、D等参与下，水解膜磷脂产生。 （2）低密度脂蛋白（LDL）在轻度氧化过程中由lysoPLD产生，且产生的LPA位于轻度氧化LDL（moxLDL）分子的表面。 （3）溶血磷脂酰胆碱（LPC）在溶血磷脂酶D作用下产生。 （4）除活化的血小板外，成纤维细胞、脂肪细胞、内皮细胞、某些炎症细胞及癌细胞、神经细胞及受损伤的细胞也可产生LPA。活化的血小板是血清中LPA的主要来源。 LPA受体与G蛋白偶联信号通路 目前在人类基因组中已克隆8个Edg基因（内皮分化基因），其中三个（Edg-2，Edg-4，Edg-7）编码LPA受体，分别称为LPA1、LPA2、LPA3；余下的五个编码神经鞘氨醇1-磷酸（sphingosine-1-phosphate，S1P）受体。 LPA与跨膜G蛋白（Gi、Gq、G12/13）耦联受体结合，活化相应的信号传导通路，对血管内皮细胞、血小板、单核/巨噬细胞等效应细胞发挥生物学效应。其主要生物学效应包括刺激细胞增殖与生存、促进血小板聚集、增加血管内皮细胞的通透性、血管平滑肌细胞(VSMCs)收缩、肿瘤细胞侵润等。 LPA处理使新内膜明显增生 在动脉粥样硬化斑块核心区LPA水平显著升高； 当斑块破裂，暴露LPA，活化血小板，后者正反馈作用活化更多血小板，血栓扩大； lysoPLD LPA与肿瘤 Eur J Med Res. 2003 Sep 29;8(9):397-404.溶血磷脂酸是人类恶性肿瘤中激活血小板的唯一物质Sandmann G, Siess W, Essler M. 结果表明：溶血磷脂酸在肿瘤患者血小板激活的病理过程中起着必需的作用。 提出：溶血磷脂酸受体拮抗剂可能有效地阻断由癌症导致的血小板激活，从而达到预防血栓形成的作用。 LPA与肿瘤 Lysophosphatidic acid as a potential biomarker for ovarian and other gynecologic cancers. Xu Y, Shen Z, Wiper DW, Wu M, Morton RE, Elson P, Kennedy AW, Belinson J, Markman JAMA. 1998 Aug 26;280(8):719-23. LPA在血栓形成中的核心作用 Conclusions Taken together, these accumulated in vitro and in vivo data strongly point to LPAs roles in promoting atherosclerosis and atherothrombosis. The selec