无排卵功血子宫内膜生长修复相关因素的研究进展.doc

无排卵功血子宫内膜生长修复相关因素的研究进展 【摘要】子宫内膜局部微环境在生理及病理过程中的作用越来越得到认同。本文就子宫内膜生长修复在分子水平研究取得的进展加以综述。 【关键词】 无排卵功血；子宫内膜；生长修复 近年研究表明，无排卵功血是在激素调节下，子宫内膜局部微环境发生改变的结果[1]，子宫内膜局部微环境包括生长因子及其受体、细胞因子及其受体、血管活性物质、细胞外基质及相关酶等，共同参与了子宫内膜的生长修复。本文就此方面的研究进展作一综述。 1 参与上皮再生的因子 目前认为，刺激子宫内膜上皮细胞生长的因子有角质细胞生长因子(eratinocyte growth factor，KGF)、表皮生长因子(Kepidermal growth factor，EGF)、胰岛素样生长因子Ⅰ(insulinlike growth factor1，IGF1)、内皮素(ET)及肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)等。抑制上皮细胞生长的因子有转化生长因子beta;(transforming growth factorbeta;，TGFbeta;)等。 1．1 KGF KGF是FGF家族中的一员，由间质来源的细胞产生，特异性地作用于上皮细胞，参与上皮细胞的增生、分化、伤口愈合以及细胞保护等多种生理过程。人子宫内膜KGFmRNA的表达呈周期性变化，其表达的上调受白介素1、己烯雌酚及孕激素的影响。KGF对子宫内膜的影响是多方面的。研究发现，KGF刺激恒河猴子宫内膜分泌期螺旋动脉的生长、抑制腺体凋亡。体外研究发现，KGF刺激子宫内膜上皮细胞株的生长[2]。研究还发现在增生过长的子宫内膜中KGFmRNA表达低，其受体(KGFR)mRNA表达高，提示KGF可能与无排卵功血子宫内膜上皮生长障碍有关。 1．2 TGFbeta; TGFbeta;是一类多功能的细胞因子，由多种组织细胞合成，以自分泌或旁分泌方式调节细胞的生长和分化，是一个潜在的各种类型细胞(包括上皮细胞、内皮细胞、淋巴细胞、骨髓细胞)的生长抑制剂。TGFbeta;mRNA均匀地分布于子宫内膜的腺体及间质中，其含量呈周期性变化。研究发现，在正常增生期，单纯性增生和复杂性增生的子宫内膜中，腺上皮的三种TGFbeta;的表达逐渐增加。提示无排卵功血上皮再生障碍与其关系密切，其机制尚需进一步研究。 2 参与血管再生的因子 影响血管生成的因素很多，促血管生成的因子有血管内皮生长因子家族(vascular endothelial growth factor family，VEGFs)、成纤维细胞生长因子家族(fibroblast growth factor family，FGFs)、血管紧张素II(angiotensin Ⅱ，Any2)、EGF、肾上腺髓质素(Adrenomedullin，AM)等等。其中，以VEGF、碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)及其受体最为重要。抑制血管生成的因子有血小板反应蛋白(thrombospondinl，TSP1)、血小板因子4、内抑素、TGFbeta;等。正常情况下，血管生成的刺激因子和抑制因子之间保持着平衡，一旦平衡打破，则会出现血管生成异常。此外，还有血管活性物质内皮素(ET)、一氧化氮(No)和前列腺素F2a(PGF2a)等等。 2.1 VEGF VEGF是血管内皮细胞的特异性有丝分裂原，能够刺激血管内皮细胞的分裂增殖和趋化作用，还通过提高血管通透性、改变细胞外基质等其他机制参与血管生成。VEGF在人子宫内膜来源于腺上皮细胞、间质细胞及侵入子宫内膜的炎性细胞如中性粒细胞和巨噬细胞[3]。在子宫内膜腺上皮细胞、间质细胞及内皮细胞呈周期性表达，其表达在月经后的修复中达到高峰[4~5]。研究发现，子宫内膜增生过长腺体及间质的VEGF表达明显低于正常月经增殖期子宫内膜。罗璐[6]发现在单纯性增生和复合性增生子宫内膜腺上皮中VEGF表达显著减少，PR显著增高，且两者有相关性。以上研究表明，VEGF在子宫内膜生长修复中有重要作用。Graubert等[7]认为VEGFR由sFLT1磷酸化调节月经后血管修复，这个过程可能的调节因子包括VEGF家族中的蛋白和受体。目前尚未明确VEGF产生、受体活化以及内皮细胞增生之间的关系。 2．2 bFGF bFGF是较强的促有丝分裂原和血管生成因子，能较强地促进微血管内皮细胞有丝分裂，诱导体内血管生成。有作者研究了正常妇女和无排卵功血患者子宫内膜中bFGF及其受体(FGFR1)的表达。结果显示bFGFmRNA在整个月经周期的子宫内膜中有表达，其中增殖期间质细胞中的表达最强。随着bFGFmRNA在分泌期间质细胞中的减