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树突状细胞在调节性T细胞产生中的作用 【关键词】 树突状细胞 树突状细胞（Dendritic cells, DCs）是一类重要的专职抗原提呈细胞，虽在体内的数量较少，但具有超强的抗原提呈能力，而且能够活化初始T细胞(Naive T cells)，在免疫应答的诱导中具有独特的地位。DCs既能诱导有效的免疫应答，同时在诱导免疫耐受中也十分重要。在中枢耐受中，胸腺内的DCs可以通过阴性选择清除自身反应性T细胞。近年来，越来越多的证据表明，DCs在外周耐受中也起着关键性的作用，可以通过诱导效应性CD4+T或者CD8+T细胞的无能，促进调节性T细胞（T regulatory cells，Treg）的分化来调控针对自身抗原的外周耐受。DCs的来源、表型和成熟状态都具有多样性和异质性，DCs的耐受功能可能依赖于其某一成熟阶段或者是某一亚群 ［1］。本文就DCs在诱导产生Treg中的作用和应用进展做一简要综述。 1 DCs的分化和发育 ［2］ 骨髓中CD34+的造血干细胞可以分化成髓系祖细胞（CMP）和淋巴祖细胞（CLP）。CMP又可分化产生髓系DCs（Myeloid DCs）、单核细胞和粒细胞；CLP又可分化产生淋巴系DCs（Lymphoid DCs）、T细胞和NK细胞。在外周血中存在的DCs前体细胞包括4类，其中来源于CMP的有3类，都为CD11c+亚群，分别为郎格尔汉斯细胞（Langerhans）、前体细胞（CD11c+CD1a+）、间质细胞前体细胞（CD11c+CD1a-）和CD14+单核细胞（preDC1），来源于CLP的为preDC2。在没有抗原刺激的情况下，不成熟的树突状细胞（imDCs）可以沿着骨髓、血液、非淋巴组织、淋巴组织和引流淋巴结进行迁移。在迁移过程中，imDCs可以摄取凋亡细胞，递呈自身抗原给T细胞，诱导免疫耐受。在微生物感染的情况下，imDCs可以通过表达的受体（如TOLL受体）识别抗原，并分化成熟，迁移到淋巴结，在T细胞区与抗原特异性T细胞作用，诱导初次免疫应答。 2 Treg的概述 免疫耐受除了克隆清除、克隆无能和免疫忽视等被动机制外，Treg介导的主动机制正越来越受到重视，它是维持自身耐受的重要机制。Treg是一类增殖能力低、具有免疫抑制功能的细胞亚群。多年来，由于缺乏明确的表面标志，是否存在Treg亚群一直有争议。近期研究发现了一批具有调节功能的T细胞亚群，如CD4+CD25+Treg、Th3、Tr1等 ［3］。根据其来源、特异性及效应机制，Treg可划分为天然性调节性T细胞和获得性调节性T细胞。CD4+CD25+Treg属于前者，而Th3和Tr1属于后者。Treg的抑制作用有的是通过Treg与效应细胞之间的相互接触方式实现的，有的是通过分泌的细胞因子如IL10或者TGFbeta;的作用实现的 ［4］。 3 DCs在不同类别Treg产生中的作用 3.1 DCs在胸腺来源的CD4+CD25+Treg产生中的作用 在正常人和小鼠的外周血和脾脏组织的CD4+T中约有5%～10%的CD4+CD25+Treg，新鲜分离的这类细胞组成性表达IL2alpha;R（CD25）、IL2beta;R（CD122）、CTLA4（CD152）及高水平的CD44和中/低水平的CD45RB ［5］。CD4+CD25+Treg活化后不扩增，具有免疫无能和免疫抑制两大功能，可以分泌IL10和TGFbeta;等具有一定免疫抑制功能的细胞因子，但是它们的免疫调节作用是细胞因子非依赖性的，可能通过和效应细胞直接接触发挥免疫调节作用，并且这种作用为抗原非特异性，不具有MHC限制性 ［6］。CD4+CD25+Treg发育的确切机制尚不清楚，但是胸腺和自身抗原对于这类细胞的产生是十分重要的。那么，DCs在这类细胞的产生过程中究竟扮演着什么角色呢？Itoh等 ［7］提出了另类阴性选择假说，即未成熟T细胞在胸腺中经历阴性选择时，一类CD4+T细胞对自身MHC/抗原肽分子有适度的亲和力，既不至于因为过高的亲和力而被阴性选择掉，又能够表达CD25，发育成具有免疫抑制功能的CD4+CD25+Treg。研究表明，来源胸腺的CD4+CD25+Treg的产生，不需要和专门的DCs相互作用，而主要与胸腺内皮细胞和自身抗原有关，但是目前还不能排除CD4+CD25+Treg是在外周和DCs相互接触后分化的可能性，而且它在外周的长期存在依赖于自身抗原和CD28B7、CD40CD40L协同刺激分子的慢性刺激 ［8，9］。 3.2 DCs在Tr1和Th3产生中的作用 Tr1和Th3属于获得性调节性T细胞，由外周成熟的T细胞在特定条件下诱导分化而来，也可以直接由CD4+CD25+Treg分化而来。相对于CD4+CD25+Treg，Th3和Tr1针对的