原发性肝癌发病的分子机制31页.pptVIP

* 多种信号通路的异常活化参与了肝癌的发生与演化, 选择性阻断肿瘤细胞信号传导通路，破坏其自控性生长调节机制, 早已成为肿瘤研究领域的热点, 所以确立信号传导通路的调节机制至关重要。 RAS-MAPK(丝裂原激活蛋白激酶)通路 WNT相关通路 生长因子是一类在细胞增殖中起关键作用的信号分子，主要包括上皮生长因子（EGF），肝细胞生长因子（HGF），血小板衍化内皮细胞生长因子等。这些生长因子（可称为配体）与受体结合后，通过激活受体的酪氨酸激酶活性活化Ras/MAPK信号通路，最终诱导下游基因的转录，影响细胞的生长、分化和增殖。 * * Raf蛋白： 具有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性 Ras使Raf定位于质膜，激活Raf的激酶活性。 MAPK系统（mitogen-activated protein kinase)： 包括MAPK （MEK，细胞外信号调节激酶） 、 MAPK激酶（MAPKK）、MAPKK激酶（MAPKKK即Raf蛋白），是一组酶兼底物的蛋白分子。 MAPKK：双激酶，Ser/Thr及Tyr磷酸化 在ras/MAPK信号通路中，ras蛋白可以与其下游的丝氨酸/苏氨酸激酶raf蛋白相互作用，而导致raf蛋白活化。 raf蛋白又通过激活MAPK激酶MEK1和MEK2,从而调控细胞的增值和凋亡。 * * （细胞外信号） EGF、PDF等 有TPK活性的受体 GRB2 P SOS P ras-GTP P raf 调节其他蛋白活性 MAPKKK P MAPKK MAPK P P P 细胞核 反式作用因子 调控基因表达 细胞膜 二聚化 （SH2） （SH3） （Pro) Wnt-β-catenin信号通路常称之为Wnt经典或正规途径。 这条通路激活后将募集细胞内β-catenin，后者活化转移入细胞核，与转录因子共同作用激活特异基因的转录。 HCC患者显示有经典Wnt信号通路持续激活 研究发现HCC的β-catenin基因突变，且 β-catenin基因的激活可以促进肿瘤的生长和转移。 * WNT相关通路 肝癌是我国最常见恶性肿瘤之一，随着其发病机制的不断研究深入，终将为我们找到一条彻底治愈肝癌这种恶性肿瘤的方法。 我们相信随着分子生物学、生物信息学和功能蛋白质组学等相关领域的发展，战胜肝癌必将指日可待。 * *  原发性肝癌 primary hepatocelluar carcinoma, HCC 是指肝细胞或肝内胆管细胞发生的癌，是恶性程度及转移率很高的肿瘤之一。其中来源于肝细胞的肝细胞癌最为常见，占肝癌的83%。 * 肝癌发生的“正负”调节 原癌基因 抑癌基因 HBV与肝细胞癌 化学诱发及其他致癌因素 信号通路的异常活化 * 从一个正常细胞转化成一个增殖失控并具有侵袭，转移潜能的高度恶性肿瘤细胞是一个多基因参与的，多步骤的复杂而漫长的不断演进过程。 其中包括一系列原癌基因的活化和抑癌基因的失活。 * * 调控细胞生长和增殖的正常细胞基因。突变后转化成为致癌的癌基因 癌基因的激活机制 ①点突变 ②病毒诱导与启动子插入 ③基因扩增 ④染色体断裂与重排 * ras基因被激活最常见的方式就是点突变.以第12密码子突变最为常见,而且多为GGT突变成GTT. 其编码的蛋白质是RAS蛋白。在传递细胞生长分化信号方面起重要作用 Ras蛋白： 单链多肽，原癌基因ras编码，作用类似于G蛋白 RasGTP-活性状态 RasGDP-无活性状态 本身无调节活性结构 * * ras基因突变使得GAP不能作用Ras-GTP，持久处于活化状态，从而可不断传递增殖信号至细胞核而使细胞发生恶性转化。 * 抑癌基因是一类编码对肿瘤形成起阻抑作用的蛋白质的基因。正常情况下抑制细胞增殖，促进细胞分化，抑制癌细胞脱落、侵袭、转移。当这些基因不能表达，或者当其产物失去活性时，可导致细胞癌变。 RB、P21、P53等 　RB基因位于染色体13q14.3，其编码产物p105RB为核内反式作用因子，RB蛋白的非磷酸化形式通过与转录因子结合而抑制细胞周期从G1 Ｓ的演进，而一些癌基因产物与之结合，使其失去抑制增殖作用。　 * p21 基因是 C1P 家族中的一员, 它是位于 p53基因下游的细胞周期素依赖性激酶抑制因子。P21是细胞周期抑制蛋白，可以通过抑制