泰索帝治疗晚期复发性卵巢癌研究现状.doc

泰索帝治疗晚期复发性卵巢癌研究现状 肿瘤防治杂志 2000年第1期第17卷 综述与讲座 作者：李斌　刘丽影　章文华 单位：李斌　刘丽影　章文华（北京市中国医学科学院肿瘤医院妇科肿瘤科　100021） 关键词：卵巢肿瘤/治疗；化学药物治疗；泰索帝 　　中图分类号：R737.31；R730.53　　　　文献标识码：A 　　文章编号：1009-4571(2000)01-0080-03 　　1　化学结构、作用机制及药代动力学 　　泰索帝(taxotere， TXT，化学名 docetaxel)是半合成紫杉类化合物，其合成原料(10-deacetylbaccatin Ⅲ)提取于欧洲紫杉的针叶，为一种可再生的自然资源。泰索帝的化学结构与紫杉醇的区别在于其碳10和碳13上侧链基团较小，以烷氧基取代碳13上的苯甲酰胺苯基，以羟基取代碳10上的乙酰基，其经验分子式C43H53N14·3H2O，分子量807.9 kD。 　　泰索帝抗肿瘤作用机制是通过促进微管蛋白聚合，形成稳定的非功能性微管，并抑制其解聚，导致自由的微管蛋白明显减少，从而破坏细胞的微管系统，抑制肿瘤细胞的有丝分裂，并最终导致细胞死亡［1］。泰索帝的细胞毒作用机理与紫杉醇基本相同，但多项临床前期药理学研究表明，泰索帝促进微管蛋白聚合抑制其解聚的潜力及对微管结合部位亲和力均为紫杉醇的2倍［2］。体外抗肿瘤活性研究显示，泰索帝与紫杉醇比较，其抗瘤谱更广，抗瘤活性更强，与长春新碱、顺铂、足叶乙甙耐药的肿瘤细胞株无交叉耐药性［3］，对部分紫杉醇耐药的肿瘤细胞株也具有活性。体内抗肿瘤试验进一步提示泰索帝无一定作用程序，与多种化疗药物，如足叶乙甙、环磷酰胺、氟脲嘧啶等有协同作用［4，5］。 　　泰索帝的药代动力学呈线性，符合三室模型，血清蛋白结合率93%～94%，平均终末消除相半衰期11.1 h，主要经胆道排泄，经尿排泄仅占5%～7%。 　　2　Ⅰ期临床研究及基本用药方案 　　大量的Ⅰ期临床研究在美国和欧洲进行。入组病例234例，包括卵巢癌、肺癌、乳腺癌等多种实体瘤，用药共790周期，评价泰索帝剂量范围5～115 mg/m2及其相关的7种给药方案，结果显示泰索帝单药最大耐受量为115 mg/m2，在此剂量范围内，血中性粒细胞降低为主要的剂量限制因素。其有效剂量范围是60～115 mg/m2。Ⅰ期临床研究还发现泰索帝100 mg/m2，静滴1 h，21天1次方案具有较明显的抗肿瘤作用，并具有较好的机体耐受性，因此作为基本用药方案推荐至Ⅱ期临床试用［6］。 　　3　单药治疗晚期复发性卵巢癌 　　在欧洲、美国、日本的多个癌症中心进行了泰索帝的Ⅱ期临床研究，其结果显示泰索帝是治疗晚期复发性卵巢癌较有效的药物之一。在欧洲早期临床试用组的多中心研究中［7，8］，采用相同方案治疗132例铂类治疗失败的晚期卵巢癌，依据铂类治疗至复发的间隙时间分为三组：①治疗后4个月内复发；②治疗后4～12个月复发；③治疗后12个月以后复发。在116例可评估病例中，按WHO疗效评估标准，三组反应率分别为20%、27%及35%。提示泰索帝对铂类潜在敏感者(铂类治疗12个月以上复发)的反应率高于原发耐药者(治疗后4个月以内复发)。 　　另二项Ⅱ期临床试用分别在美国的MD. Anderson癌症中心和Sloan-Kettering纪念癌症中心进行。在MD.Anderson中心的研究中［9］，采用泰索帝100 mg/m2，静滴1小时，21天重复1次方案，共化疗328周期，治疗59例铂类治疗失败的晚期卵巢癌。治疗前预防性应用地塞米松和苯海拉明。在55例可评估病例中，3例CR，19例PR，总反应率40%，中位缓解期4.5个月，中位生存期10个月。在美国Sloan-Kettering纪念癌症中心［10］采用相同方案治疗晚期卵巢癌25例中，20例为铂类一线治疗失败，另5例为二线治疗失败。其中部分患者接受了预防性的皮质类固醇激素和抗组胺药物的治疗，对23例进行疗效评估，8例PR，总反应率为35%，中位缓解期5个月，中位生存期8个月。二项美国Ⅱ期临床研究结果反应率高于欧洲。 　　部分临床前期资料显示泰索帝对某些紫杉醇耐药的肿瘤细胞株具有活性，因此，在美国MD. Anderson癌症中心进行一项Ⅱ期临床研究用以评估泰索帝对紫杉醇耐药的晚期卵巢癌的疗效。Verschraegen等［11］采用泰索帝100 mg/m2，静滴1小时，21天重复1次，治疗9例紫杉醇耐药的卵巢癌患者，8例可评估疗效，3例PR，中位生存期8个月，初步显示泰索帝对紫杉醇耐药者仍具有活性，因病例尚少，此结论有待进一步研究证实。 　　由于在日本进行的Ⅰ期临床结果显示泰索帝的最大耐受量为70～90 mg/m2，为进一步评估泰索帝的有效剂量与疗效以及毒副作用的关系，日本泰索帝研究组进行了