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内皮素对前列腺及膀胱平滑肌张力研究进展 　　【中图分类号】R285 【文献标识码】A 【文章编号】1008-6455(2010)07-0001-03 　　 　　慢性前列腺炎(CP)、良性前列腺增生症(BPH)所致的下尿路综合症(LUTS)和/或慢性盆痛症状与前列腺平滑肌及其周围括约肌张力有关,平滑肌及其周围括约肌张力增加可引起不同程度的下尿路梗阻症状。目前认为前列腺平滑肌及其周围括约肌张力主要受α肾上腺能受体(α-AR)调节,临床上应用α-阻滞剂治疗CP、BPH所致的LUTS起到了一定效果,但仍有不少病人的治疗效果欠满意[1],国外有学者[2、3]认为:除α-受体外,去甲肾上腺素、内皮素-1(ET-1)、血管紧张素Ⅱ亦可引起盆底肌肉敏感性和张力升高,进而形成慢性盆痛和LUTS。近年来的研究发现前列腺和膀胱组织中富含有内皮素-1(ET-1)及其受体,对前列腺和膀胱的病理生理产生重要影响,现结合文献就这方面的研究进展进行综述。? 　　1 ET及其分布、生理作用? 　???Yanagiswa等[4]于1988年首先从猪动脉的内皮细胞培养液中发现并分离内皮素(Endothelin, ET)出来,是迄今为止发现的人体内作用最强的收缩血管物质。ET是由21个氨基酸组成的多肽类细胞因子,不仅存在于血管内皮细胞,在心脏、肾脏、肺、子宫、前列腺、膀胱等组织、器官内亦广泛存在。ET经内皮素转化酶裂解为三种具有生物活性的亚型,即ET-1、ET-2、ET-3。其中ET-1主要分布于血管内皮细胞,在神经细胞、血管平滑肌细胞也可产生;ET-2主要在肾、肠道组织产生,其功能与ET-1相似;ET-3主要分布于脑组织中,可调节神经细胞及神经胶质细胞的功能,促进上述细胞的增殖与发育。胃肠道、肾脏及肺组织中亦发现有ET-3存在,目前研究最多的是ET-1。? 　　内皮素受体(ETR)属于G蛋白偶联受体(G-protein linked receptor,GPCR)超家族。GPCR由7个疏水跨膜α-螺旋结构,1个胞外被糖激化的N末端和1个胞内的C末端组成。G蛋白是由α、β、γ三个亚单位形成的异源三聚体蛋白。根据α亚单位基因序列的同源性可分为4类:Gαs家族、Gαi家族、Gαq家族和Gα12家族。每一类G蛋白都能激活其下游的多种效应器。如:Gαs家族能激活腺苷酸环化酶的活性;Gαi家族能抑制腺苷酸环化酶的活性和激活Ca2+离子通道的活性;Gαq家族能激活磷酸脂酶C的活性,磷酸脂酶C能水解二磷酸脂酰肌醇为两种第二信使物质:三磷酸肌醇和二酰基甘油;Gαq家族和Gα12家族能激活细胞内重要的转换分子,如丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和多种早期基因。三种亚型ET均作用于两种相同的ETR-ETRA和ETRB,但亲和力不同。ETRA对ET-1和ET-2具有高度亲和力,对ET-3的亲和力较低;而ETRB与三种ET亚型分子的亲和力是一致的。ETRA主要介导平滑肌细胞的收缩与增殖效应,ETRB主要表达在内皮细胞,介导细胞凋亡、抗血管生成及内皮素清除等。? 　　2 ET的作用机制? 　　ET-1与ETA结合刺激以G蛋白激活磷酸肌醇特异性磷脂酶C(phospholipaseC,PCL)途径为主的第二信号系统;其主要分解产物三磷酸肌醇和二酰基甘油为第二信使传导其信号。三磷酸肌醇与受体结合后导致细胞内贮钙池中Ca2+的释放,使细胞内钙离子的浓度升高而引起平滑肌和血管收缩;二酰基甘油可激活蛋白激酶C,促进细胞靶蛋白磷酸化,提高细胞的反应性,导致钙离子通道开放增加,细胞外Ca2+内流,使细胞内钙离子的浓度升高引起平滑肌和血管收缩。ET-3与ETRB结合后激活Ca2+依赖性一氧化氮(NO)合成酶,使细胞内环鸟苷酸(cGMP)增加,产生血管舒张作用。ET-1 对细胞离子通道的作用主要有[5]:①ET-1能激活两种 Ca2+非选择性阳离子通道和存储调节性Ca2+通道,引发Ca2+内流②ET-1通过Na?+-K?+-2Cl?-协同转运促使Cl?-内流, 诱发平滑肌细胞收缩, 所涉及的主要通道是Ca2+依赖型Cl?-通道。③ET-1通过 ETB 受体对Na?+通道作用④ET-1通过ETA受体激活K?+通道。? 　　3 ET-1及其受体对前列腺的影响? 　　3.1 ET-1及其受体在正常前列腺中的分布:内皮素由前列腺组织中的上皮柱状细胞分泌,前列腺组织中的ET主要为ET-1,在精液中的浓度是血液循环中的500倍。Lau[6]等通过放射自成像技术及放射配体结合技术研究发现, 动物及人前列腺上皮细胞和平滑肌细胞中均存在 ETA及 ETB 受体,且前列腺的不同部位中 ET受体亚型分布也有所不同。在前列腺外周带,ETRA及ETRB结合位点主要分布在腺上皮及平滑肌细胞;在移行带,ET受体存在于平滑肌