Y-120 犬和大鼠6个月长毒报告..doc

资料项目编号：23 药品名称：Y-120 资料项目名称：长期毒性试验资料及文献资料 研究机构名称：第二军医大学药学院 地址：上海市杨浦区国和路325号 电话： 021研究机构主要研究者姓名（签字）： 李铁军 试验者姓名：李铁军 陆国才 张淑英 邱 彦 焦 勇 试验起止日期：2004年12月－2004年7月 原始资料保存地点：第二军医大学药学院 联系人姓名：李铁军 联系电话：021药品注册申请人名称： Y-120 po对犬长期毒性试验 摘要 目的：根据《中药新药研究指南》、《新药审批办法——有关中药部分的修订与补充规定》等有关文件的要求，对Y-120进行犬长期毒性试验，观察Beagle犬连续po Y-120 6个月后由于蓄积作用对机体产生的毒性反应，提供在高剂量给药情况下出现毒副反应的靶器官及其损伤程度，了解毒性作用的延迟反应和可逆性，确定无毒性反应剂量，为拟定人用安全剂量提供参考。观察连续180天po Y-120对犬的长期毒性。方法：32条健康犬分别按体重随机分为4组：空白对照组、0.1 g/kg组、1.0 g/kg组、2.5 g/kg组，每组8条犬，雌雄各半。每天上午8时po给药，连续180天po等容量溶媒。给药容积为10 ml/kg。末次给药后24h处死24条犬做病理解剖，另8条犬停药后继续观察30天。观察症状和检测指标包括：（1）一般症状及指标：观察犬的外观，，4项。（2）心电图：肢体II导心电图之心率、P波电压、P-R间期、R波电压、QRS时间、T波电压和Q-T间期共7项指标。（3）血液学指标：红细胞（RBC）计数、血红蛋白（Hb）定量、红细胞压积（Hct）、红细胞平均容积（MCV）、红细胞平均血红蛋白含量（MCH）、红细胞平均血红蛋白浓度（MCHC）、血小板（Plat）计数、网织红细胞、白细胞（WBC）计数及分类（粒细胞、淋巴细胞和单核细胞）和凝血时间（CT）共13项。（4）血液生化指标：丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、总胆红素（Tbill）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、总蛋白（TP）、白蛋白（Alb）、血糖（Glu）、总胆固醇（Tch）、γ-谷氨酰转移酶(γ-GT)、乳酸脱氢酶(LDH)、甘油三酯(TG) 、肌酸磷酸激酶(CPK)、Ca2+、P+、K+、Na+、Cl-、凝血酶时间（TT）、部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间(PT)、血浆纤维蛋白原含量(Fib)、血小板聚集率，共检测24项指标。（5）尿液检查项目：葡萄糖、蛋白质、胆红素、尿胆原、红细胞、酮体、亚硝酸盐和白细胞共8项。（6）骨髓检查：观察各系各阶段细胞有无改变，增生程度。（7）病理检查：大体观察各脏器有无明显病变。对心、肝、脾、肺、肾、脑、肾上腺、胸腺、甲状腺、前列腺、睾丸、附睾、子宫及卵巢14个脏器称重，分别计算各脏器的相对重量。（8）病理组织学检查：观察心、肝、脾、肺、肾、脑（大脑、小脑、脑干）、垂体、胃、小肠、大肠、气管、食管、主动脉、胆囊、唾液腺、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、胸腺、胰腺、淋巴结（给药局部淋巴结、肠系膜淋巴结）、前列腺、膀胱、雄性动物睾丸、雄性动物附睾、雌性动物子宫、雌性动物卵巢、雌性动物乳腺、眼球、视神经、坐骨神经、脊椎（颈、胸、腰段）和注射部位共33项有无病变。结果：（1）一般症状：给药后各组犬外观、行为、活动、步态、精神、食欲、大小便和皮毛等无明显变化，也无恶心呕吐, 注射部位无水肿、出血或感染等变化。体重、食量、肛温、呼吸、瞳孔无明显变化，无活动受限、震颤和共济失调等症状。（2）心电图：心率、P波电压、P-R间期、R波电压、QRS时间、ST段、T波电压和Q-T间期在给药前后或与空白对照组相比，各给药组均无明显变化。（3）血液学指标：RBC、Hb、Hct、MCV、MCH、MCHC、网织红细胞、WBC及分类和CT与d0及空白对照组相比，各给药组均无明显差异。与空白对照组相比，中、低剂量组d90 Plat有差异（P＜0.05)，但均在正常范围内波动。（4）血液生化指标：与d0及空白对照组相比，给药组ALT、ALP、Tbill、BUN、Cr、Tch、Glu、TP、Alb、?-GT、LDH、TG、CPK、Ca2+、P+、K+、Na+、Cl-、TT、APTT、PT、Fig无明显差异。与空白对照组相比，低剂量组d60 AST、高剂量组d30 AST有差异（P＜0.05)，但均在正常范围内波动。与空白对照组和d0相比，低、中、高剂量组d30、d60、d90给药后30 min采集的血样中，血小板聚集率明显降低，且存在量效关系，给药后24 小时血小板聚集率恢复正常。(5)尿液检查：葡萄糖、蛋白质、胆红素、尿胆原、红细胞、酮体、亚硝酸盐和白细