Kisspeptin研究进展..pptVIP

Kisspeptin研究进展 　　由于GPR54引起的细胞内钙离子动员不受百日咳毒素（pertussis toxin, PTX）影响，也不导致cAMP积累的变化，提示他为Gq藕联蛋白。也有人认为，Kisspeptin/GPR54系统可能还激活其他激酶，包括p42/44、髓细胞白血病I（myeloid cell leukaemia I）、钙/钙调蛋白依赖激酶（calcium/ calmodulin-dependent kinases）和酪氨酸激酶（tyrosine kinase）。 Gq不受PTX影响；Gs被CTX（霍乱毒素）激活；Gi、Go被PTX抑制；Gt被CTX激活和PTX抑制。 6 Kisspeptin作用机制⑵ 　　Kisspeptin及其受体在脑和其他多种组织分布，具有抑制肿瘤转移、影响神经内分泌、生殖和心血管功能等生物学作用。 7 Kisspeptin的生理功能⑴ 　　Kisspeptin为Kiss-1基因的转录产物，具有抑制肿瘤转移的作用，因此有人将其命名为metastin。通过微细胞介导技术将人的6号染色体转入转移性的恶性黑色素瘤细胞系C8161和MelJuSo，可抑制大约95％的转移，但不影响肿瘤的生成和局部侵袭，进而筛选出具有抑制肿瘤转移作用的候选基因Kiss-1，他在非转移的细胞表达，在转移的母细胞系不表达。由于Kisspeptin定位于1号染色体上，6号染色体上引起转移抑制的成分可能是Kisspeptin重要的调节者。 7.1 Kisspeptin对肿瘤的影响⑴ 　　Lee等人报道，转入Kiss-1基因后，可抑制人乳腺癌细胞系MDA-MB-435的转移，但侵袭和运动不受影响（不影响细胞的增殖和迁移特性）。Kiss-1基因具有潜在的抑制膀胱癌的作用，其表达与组织病理学阶段（癌症进展）显著相关。Kiss-1基因的表达下调与胃癌肿瘤的侵袭和预后不良有关，Kiss-1低表达的胃癌患者常出现静脉侵袭、远距离转移和肿瘤复发。此外，Metastin受体在乳头状甲状腺癌过度表达。 7.1 Kisspeptin对肿瘤的影响⑵ 　　通过评价细胞向胎牛血清运动的细胞运动分析，表明Kisspeptin-54/Metastin抑制表达hOT7T-175细胞的趋化现象（chemotaxis）；在检测通过过滤器迁移的侵袭分析实验中，发现Kisspeptin-54抑制FCS诱导的细胞侵袭，可能是Kisspeptin通过下调MMPs介导的一个作用。细胞骨架的变化可诱导有粘性的细胞类型。在监测肌动蛋白微丝改建的分析实验中，Kisspeptin-10刺激表达大鼠GPR54的CHO细胞张力纤维（stress fiber）的形成，这种作用可能通过激活G蛋白的Rho亚族起作用。 7.1 Kisspeptin对肿瘤的影响⑶ 　　Kisspeptin也诱导焦点粘附形成（focal adhesion formation），增加焦点粘附激酶（focal adhesion kinase）和桩蛋白paxillin的磷酸化，他们是焦点粘附形成必需的。但也有人报道Kisspeptin抑制细胞的运动和刺激细胞形态的变化，但不抑制细胞的粘附。是否Kisspeptin通过改变细胞的运动、改变粘附或两者来抑制细胞的侵袭仍有待深入研究。Becker等人报道，刺激GPR54促进凋亡，提示通过阻止恶性细胞的周期和诱导凋亡部分地介导GPR54的转移抑制作用。 7.1 Kisspeptin对肿瘤的影响⑷ 　　由此可见，Kisspeptin通过不同的机制抑制肿瘤的转移，且肿瘤的组织病理阶段与Kisspeptin的表达相关，随着肿瘤的进展肽水平降低，在良性和辐射生长期的肿瘤呈高表达，在更高级的临床阶段呈低表达，这对于肿瘤检测预后有一定的临床应用价值。 7.1 Kisspeptin对肿瘤的影响⑸ 　　2003年，三个独立的研究小组发现GPR54为青春期的分子开关，从此，Kisspeptin及其受体对生殖的调控成为研究的热点。他们通过基因结合分析发现，在具有自发的促性腺激素分泌不足引起的性腺机能减退（IHH）成员的同一家族，受体基因存在纯合型的亮氨酸到丝氨酸（L148S）突变，在具有IHH成员的不同家族，存在杂合型的R331X（X代表未确定氨基酸）和X399R突变。发生这些突变的患者，促性腺激素水平低，完全或部分缺少LH脉冲，未经历青春期，但他们对GnRH治疗起反应。 7.2 Kisspeptin对生殖的调节作用⑴ 　　Seminara等人制造了GPR54-/-小鼠，雄性小鼠的睾丸体积大大减小，发育不全的Leydig细胞，精子发生停止，缺乏第二性征发育。雌性小鼠阴道开张小，不育，缺少生殖周期。卵巢大小和子宫角大大减小，卵巢仅含有早期的卵泡，