生物制药 第五章大环内酯类抗生素.ppt

第五章 大环内酯类抗生素 第一节 概述 大环内酯类抗生素 是一个大环内酯为母体，通过羟基，以苷键和1-3个分子的糖相联结的一类抗生物质。（红霉素的结构） 根据大环内酯结构不同分为三类：多氧大环内酯，多烯大环内酯，蒽沙大环内酯。 一、多氧大环内酯： 根据大环内酯的碳元素数又分为12元环，14元环，16元环。 结构特点：大部分都联结有二甲胺基糖，因而显示碱性。有的不含二甲胺基糖，因而显示中性。 作为医疗用的多为碱性大环内酯，重要的有： 14元环：红霉素，竹桃霉素。 16元环：吉他霉素，交沙霉素，螺旋霉素。 12元环抗生素目前没有用于临床。 作用机制：与核糖体50s亚基的特殊部位结合，选择性地抑制原核细胞的蛋白质合成。 二、多烯大环内酯 结构特点：由25～37个碳原子组成大内酯环，在环的一部分有共轭多烯结构，对应部位有羟基，并由苷键连接一个或多个氨基糖。由共轭双键数目不同分为 四烯 ：如两性霉素。 五烯 ： 六烯 ：制霉菌素 七烯 ：两性霉素B 作用机制：与真菌细胞膜的固醇类成分结合，改变细胞膜的通透性，导致真菌的死亡，对细菌无效。 三、蒽沙大环内酯(环桥类抗生素): 一个脂及链桥经过酰胺键与平面的芳香基团的两个不相邻位置相联结的环桥类状化合物，其脂肪链的结构和立体化学与大环类酯相似。该类抗生素的抗菌谱广，有抗癌活性。分为两小类:1 含萘醌的抗生素：利福霉素，多利霉素等。 2含苯醌的抗生素：如土块霉素。 　 利福霉素 由地中海诺卡菌产生的一类抗生素，它具有广谱抗菌作用，对结核杆菌、麻风杆菌、链球菌、肺炎球菌等革兰氏阳性细菌，特别是耐药性金黄色葡萄球菌的作用都很强。对某些革兰氏阴性菌也有效。临床多与其他抗结核病药物合用治疗各型结核病和治疗耐药金黄色葡萄球菌的严重感染，还用于治疗麻风病。 第二节 红霉素类抗生素生产 这类抗生素中发现最早的是红霉素，其抗菌作用最强，研究和应用也最普遍。 一 红霉素类抗生素的理化性质及药理特性 1、结构 红霉素从化学结构来划分也属于糖苷类抗生素，但由于分子内含有多羟基的大环内酯，所以又不同于一般氨基糖苷类抗生素，其化学结构如下： 2 物理性质 为一个碱性化合物,容易和无机或有机酸形成在水中溶解度较大的盐,如临床上使用的乳糖酸红霉素。 红霉素碱可以有三种不同的结晶形式,结晶水含量和熔点各不相同,但生物活性和其他性质未变。 容易溶于醇、醚等有机溶剂。在水中溶解度随温度升高而降低，55℃为最小，因此工业上利用此性质加温到45- 55℃并保温，使红霉素碱从水中析出。 3、稳定性 红霉素在干燥状态下稳定，结晶在室温下可保藏一年，效价不降低。在PH6-8的水溶液下稳定，4℃下放3个周，效价不降低。如在室温下，1星期后略有损失，但再经7个周，其效价并不再降低。红霉素溶液在60 ℃保持5min并不破坏，但在Ph6-8范围以外的水溶液，经24h即失效。 4化学性质 碱性条件下，内酯环容易破裂，加酸后，也不再成环。 在酸性条件下，苷键容易水解，经1mol/L盐酸甲醇溶液的温和水解，其中的一个苷键破裂，得到红霉糖胺和红霉糖。红霉糖胺再经6mol/L盐酸水解，得到去氧氨基己糖。 红霉素中的红霉内酯环有一个活泼的酮基，用各种不同试剂解离出红霉糖和去氧氨基己糖都会改变这个结构，因此得不到游离的红霉内酯。 二 抗菌作用和应用范围 红霉素是广谱抗生素，但以革兰氏阳性菌(如葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌，白喉杆菌、炭疽杆苗，梭状芽孢杆菌等有强大的抗菌作用)为主，其抗谱类似青霉素，对某些革兰氏阴性菌(如脑膜炎双球菌，流感杆菌、百日咳杆菌、布氏杆菌等)亦有效。红霉素在临床上的特点是对青霉素耐药的金黄色葡萄球菌也敏感，因此常用于各种耐青霉素的葡萄球菌感染或对青霉素有过敏性的病人。此外红霉素对某些螺旋体、放线菌、溶组织阿米巴原虫，立克次氏体等也具有抑制作用。 红霉素的毒性极低，临床应用后易为一般病人所耐受，很少发生由于毒性反应而需要停止用药的情况，长期或大剂量服用时可引起恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。 三、红霉素的发酵工艺及过程 红霉素的产生菌是红色链霉菌(Streptomyces erythreus)。 红霉素是红色链霉菌在特定培养条件下所产生的一种代谢产物。它是多组分的抗生素，其中红霉素A为有效组分，红霉素B、红霉素C为杂物。现用的产生菌在其生物合成过程中不产生红霉素B，故红霉素C为国产红霉素的主要杂质。 红霉素C和红霉素A的结构极为相似，但红霉素C抗菌活性比红霉素A低很多，其毒性却是它的二倍。由于两者在提炼过程难以分离，故要提高产品质量、提高产品的抗菌活性和降低毒性(即减少成品中的红霉素C含量)，同时又要减少提取精制过程中产量的损耗，这就必须