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谢沐风 讲稿整顿
如何运用溶出曲线剖析原研品的实施步骤
谢 沐 风xiemufeng@
对原研品/参比制剂 样品批号的遴选
原则上从市场上购买来不同时间点的不同批号,分别测定,观测溶出曲线波动情况。酌情审定(着重讲述)。
对仿制制剂样品的要求
生产规模10万单位或今后最大生产规模的1/10
(这就是仿制药研发瓶颈、高科技的体现!着重讲述)。
含量与参比制剂的差值应在5%以内。
对测定样品数的要求
理论上个测定12个单位,现实情况测定6个单位即可,甚至可以更少(预试验时)!
至少四种溶出介质:
【普通制剂】
(1)酸性药物 pH值分别为1.2、5.5~6.5、6.8~7.5和水;
(2)中/碱性药物和包衣制剂
pH值分别为1.2、3.0~5.0、6.8和水;
(3)难溶性药物制剂 pH值分别为1.2、4.0~4.5、6.8和水;
(4)肠溶制剂 pH值分别为1.2、6.0、6.8和水;
【缓/控释制剂】
pH值分别为1.2、3.0~5.0、6.8~7.5和水。
#与美国作法有所不同:美国统一采用1.0、4.5、6.8和水。
以上pH值的选择依据:
(1) 以pKa值3.0为界判断酸碱性 。
(2) “溶解度-pH值曲线”绘制(极其简单、又极为重要)。其上陡峭变化的pH值应作为第5~6条曲线予以绘制。
(3)如该药物pKa±1.0值未能涵盖于以上各pH值中,建议增加pKa±1.0值溶出曲线测定。日本《橙皮书》中一些特例。
(4) 无论何种制剂都不建议采用pH8.0以上的介质进行表达;如确有必要,应提供充足理由。FDA公布的溶出度数据库中,“阿维A胶囊”采用pH9.6溶出介质特例。
讲述如何测定(日本橙皮书中收载)。
由测定数据推算出该制剂是否为“pH值依赖型制剂”,从而来指导仿制制剂研发与溶出度质量标准拟定。
绝非用该数据,根据漏槽条件来推算溶出介质中添加表面活性剂的浓度!
漏漕条件的定义:溶出介质体积要大于溶解药物主成分(该量为制剂最大规格量)所需体积的至少3倍量,以保证药物溶出不受其溶解性的显著影响。
该理念的推出,是美国学者在最初建立溶出度试验方法时,斟酌确定溶出杯体积时所推出的一个概念,从当时所研究的药物出发,针对该理念,1000ml溶出杯可基本满足大部分药物。
现今,溶出介质体积已固定、通常选用900~1000ml。以此为出发点,如根据某药物在某溶出介质中的溶解度值来推算采用“何种溶出介质”或“添加多少浓度的表面活性剂”,将完全无视“药物制剂”的作用!
将“药剂可以改善药物的水难溶性”这一至关重要的理念完全摈弃了!所以,该理念在现今溶出度试验应用中已基本无用武之地。
溶出介质配制方法:
(1) 各国不尽相同、建议根据原研制剂生产厂商的国别而定。详细配制方法请参阅本人撰写的文章。
(2) 表面活性剂加入时,一定采用煮沸法配制,绝对不要采用超声法(盐的溶解方式亦如此)。
(3) 离子浓度越低、样品越不易溶出,则要求越高!
(4) 试验前应首先进行原料药在各pH值溶出介质中的稳定性考察,以确保试验数据的准确测定。在日本橙皮书中,就罗列了该药物在各种溶出介质中的稳定性数据。
对原研制剂的剖析(知己知彼、百战不殆!):
对于测定时间点
普通制剂与肠溶制剂可为5、10、15、20、30、45、60、90、120分钟,此后每隔1小时直至6小时止;缓控释制剂可为15、30、45、60、90、120分钟,3、4、5、6、8、10、12、24小时。当连续两点溶出率均达90%(缓控释制剂为85%)以上、且差值在5%以内时,试验则可提前结束。
对于结束时间点
在酸性介质中最长测定时间为2小时,在其他各pH值介质中普通制剂为6小时,缓控释制剂为24小时。
对原研制剂的剖析:
装置与转速 阐述故有错误理念
片剂:桨板法/50转起始。
胶囊剂:转篮法/50转或桨板法/50转(加沉降蓝)起始。
溶出介质
不建议采用小杯法,一律采用900ml或1000ml。
如样品浓度过低,可采用加大进样量至50~500μl。
对原研制剂的剖析: 试验参数的放宽
在某溶出介质中最终溶出量未达要求、无法进行比较时,首选加表面活性剂方式:浓度以0.01%(w/v)为起点、按照1、2、5级别逐步增加,不建议采用3.0%以上浓度。
但当精密度差、必须提高精密度才能使溶出均值更具代表性时,采用提高转速至75~100转方式。
有机溶剂:对比剖析时可加入,但最终拟定质量标准时决不允许添加。(其后“倾斜试验”详述……)
表面活性剂种类阐述最常用的十二烷基硫酸钠和吐温-80的优缺点
放宽溶出试验参数的“最极端条件”
装置:桨板法
转速:100转
加入表面活性剂:3.0%浓度
引
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