【药学课件】第11章——抗菌肽.pptVIP

第十一章抗菌肽——抗菌药物新资源第一节 抗菌肽类活性物质的发展 一、抗菌肽简介 从微生物代谢产物中分离得到的一些多肽类抗生素很早已经被应用; 但继1980年在美国天蚕体内发现了第一个动物来源的抗生素多肽－杀菌肽（cecropin）以来，在昆虫、两栖类、水产动物、包括人在内的哺乳动物甚至植物及细菌等广泛的生物谱中发现了至少1700余种抗菌肽; 它们构成了宿主抵抗外来病原菌感染的第一道防线。 一、抗菌肽简介 抗菌肽是一类带正电荷的两亲性小分子肽的总称,通常含有11～50个氨基酸残基 。 按抗菌肽来源分为: 微生物抗菌肽; 动物抗菌肽; 人源性抗菌肽; 植物抗菌肽等。 一、抗菌肽简介 其中动物抗菌肽又分为: 昆虫抗菌肽; 哺乳动物抗菌肽; 两栖动物抗菌肽3大类。 根据抗菌肽作用对象的不同，又可以分为: 抗细菌肽; 抗真菌肽; 抗肿瘤肽;既抗细菌又抗真菌的抗菌肽; 既抗肿瘤又抗微生物的抗菌肽等类型。 一、抗菌肽简介 如此繁多的抗菌肽有其共同的特性，即微量抗菌谱广（包括革兰阳性菌、革兰阴性菌、真菌、寄生虫），同时有抗某些带包膜病毒的作用，甚至可杀伤肿瘤细胞，但且大多数抗菌肽对正常真核细胞无毒性或低毒性，且几乎无耐药性。 正因如此，抗菌肽亦被称为天然的抗生素，因其有望克服日益严重的抗生素耐药问题而引起了人们极大的兴趣。 一、抗菌肽简介 对动物来源的抗菌肽的研究发现它们中的大多数是生物预防微生物感染的天然防卫系统的重要组成; 在人和其它哺乳类中，这些多肽如防御素（defensins）是中性白细胞构成中的主要蛋白类物质（总共为10～18%），中性白细胞是对微生物侵袭和急性感染起着直接防卫作用的最重要的细胞; 其它细胞也能产生这些多肽; 在受伤的黏膜表面包括舌、气管、肠等发现有高浓度的多肽，这可能是一种重要的黏膜保护成分。 一、抗菌肽简介 当科学家研究受伤的青蛙和蟾蜍为什么在恶劣的环境下不受感染的原因时，发现了滑瓜蟾素（magainins）; 滑瓜蟾素和昆虫多肽如杀菌肽都由受伤后诱导产生，可以假定，这种诱导反应与生物体产生的免疫反应相似。 二、阳离子多肽的基本结构和功能 阳离子多肽有两个显著的特征： 一是根据组成多肽分子的精氨酸和赖氨酸的数量，这些多肽具有至少一个净的二价正电荷，这些氨基酸在自然pH条件下都带有正电荷； 二是这些带有正电荷的多肽能够在与细菌质膜发生作用时折叠成三维空间结构，从而可以形成由一个非极性氨基酸侧链组成的疏水面，和另外一个由极性氨基酸残基和带有正电荷氨基酸残基组成的亲水面; 尽管这些阳离子多肽都具有这两个面，但其在氨基酸组成、多少和与细胞质膜发生作用后所形成的三维结构上差距甚大。 二、阳离子多肽的基本结构和功能 根据已经发现的100多种阳离子多肽在细菌质膜上形成的三维结构可以将其分为4种类别： 第一种为α-螺旋结构:如cecropins（从Hyalophora cecropia 昆虫中分离得到）和magainins(从Xenopus laevis非洲蛙中分离得到); 第二种为由2至3个二硫键桥稳定的β-片层结构:如defensins（可来自于不同的动物和植物）、protegrins（来自于猪）和tachyplesins（来自于蟹）等; 第三种为含有一个或多个二硫键而形成环状结构的多肽:如bactenecin（来自于牛）; 第四种为富含某种特殊氨基酸如脯氨酸/精氨酸的伸展螺旋:如牛多肽Bc5和Bac7，以及猪多肽PR-39等。 三、阳离子多肽的作用机制 目前，国内外学者一致认为细胞膜是抗菌肽的主要作用靶点，多肽通过肽－膜脂作用而在细胞膜上形成孔道: 造成细胞膜结构破坏; 膜内外电压失衡; 内容物泄漏; 最终导致细胞死亡。 阳离子多肽穿过革兰阴性菌细胞外膜的自身促进吸收作用 带有正电荷的多肽与结合在脂多糖上的二价阳离子产生交互作用，导致增强穿越细胞外膜的阳离子多肽的自身吸收。阳离子多肽在细胞外膜上产生的交互作用也能导致增加其它常用抗菌药物的吸收，因而具有抗菌增强剂的作用。阳离子多肽与细胞外膜上脂多糖的结合可以用来解释这些多肽具有抗内毒素作用的原因。 三、阳离子多肽的作用机制 ? 肽－膜脂作用的具体机制，观点不一，较为经典的有如下几种模式： 桶状孔道模式（barrelstave model）; 毯式模式（carpet model）; 虫蚀样孔道模式（toroidal (wormhole) pore model）。 1?、桶状孔道模式 ???? 抗菌肽抗菌机制的早期研究多认为抗菌肽是通过桶状孔道模式形成细胞膜孔道而实现其杀菌作用的. 以此模式形成细胞膜孔道的抗菌肽需符合如下要求： ①抗菌肽以单体或多聚体的形式吸附于细胞膜； ②吸附于膜的抗菌肽在低浓度下可以彼此识别并形