TACE联合索拉非尼治疗肝细胞癌初探.docVIP

　　王建华：TACE联合索拉非尼治疗肝细胞癌初探 　　肝细胞癌（HCC）是一种严重疾病，是仅次于肺癌和胃癌的癌症第三大死因。目前全球每年新发病例超过62.6万例，且欧洲和美国的发病率在逐年攀升。 HCC起病隐袭，早期症状不典型且诊断困难，大多数患者在确诊时已达局部晚期或已经远处转移，仅有约30%~40%的患者适合接受手术、肝移植和局部消融等根治性治疗。对于失去手术机会的部分中晚期患者，经导管肝动脉化疗栓塞（TACE）治疗可以控制疾病、延长生存。最近两年，新型分子靶向药物索拉非尼（多吉美）治疗晚期肝癌受到关注。索拉非尼通过抑制肿瘤细胞增生及肿瘤血管生成而有效地阻止病情恶化。该药已先后获得美国FDA、欧洲医药评价署（EMEA）及中国SFDA批准，成为治疗晚期HCC的标准用药。由于HCC的发病机制复杂，单一治疗疗效有限，因此联合治疗成为必然趋势。本文就索拉非尼联合TACE治疗肝细胞癌的理论基础及临床应用前景进行探讨。 　　联合治疗HCC的必要性 　　TACE治疗HCC。HCC的发病机制十分复杂，其进展是一个多步骤的过程，其发生、发展和转移与多种基因的突变、信号传导通路和新生血管增生异常等密切相关。这些遗传因素和后天因素可导致致癌基因的激活，抑制抑癌基因，引起自发的细胞增生。 　　TACE针对HCC的富血管性及主要通过肝动脉获取血供的特点，采用药物与碘油乳化制成栓塞剂，或用明胶海绵等其他栓塞制剂，阻塞肿瘤血供从而诱导肿瘤死亡。两项前瞻性随机研究和荟萃分析的结果证明，TACE治疗可将中期HCC患者16个月的自然生存时间显着延长至20个月，成为这部分患者的标准治疗手段。但患者的肝功能状况、肿瘤大小、血管浸润及转移情况均可影响TACE治疗的效果，并限制获益人群；介入治疗本身的栓塞不全和介入后侧支循环的建立也可影响治疗的愈合；TACE后肿瘤局部缺氧反馈性诱导的新生血管增生也是导致复发和转移的重要原因。多年来医学工作者们也一直致力于探索TACE与其他治疗联合的方法，以期提高HCC的远期疗效并改善预后。 　　索拉非尼治疗HCC。索拉非尼是一种小分子化合物，已在多种肿瘤模型中证实能抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管形成，并促使肿瘤细胞凋亡。其作用机制为抑制丝氨酸 　　苏氨酸激酶Raf-1和B-Raf。以及血管内皮生长因子受体（VEGFR）1、2、3和血小板源性生长因子受体β（PDGFR-β）的受体酪氨酸激酶活性。Raf-1和血管内皮生长因子（VEGF）介导的细胞信号传导途径参与了HCC的分子生物学机制，这也是索拉非尼用于治疗该疾病的理论基础。索拉非尼能使晚期HCC患者的总生存期延长近3个月。鉴于该病在全世界发生率不断上升并且缺乏有效的治疗手段，这个发现具有重要的临床意义。 　　两大临床研究证实索拉非尼显着延长晚期HCC患者的生存时间。索拉非尼与安慰剂对照治疗晚期HCC的欧美多中心、随机对照Ⅲ期临床研究（SHARP研究）在2005-2006年间共入组602例患者。其结果在2007年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上首次报道，随后在《新英格兰医学杂志》上正式发表。研究显示，索拉非尼可显着延长HCC患者的中位生存时间（OS）和至疾病进展时间（TTP）。其治疗组和安慰剂组的OS分别为10.7个月和7.9个月（HR=0.69，P0.001），提示治疗组的死亡风险下降了31％；两组中位TTP分别为5.5个月和2.8个月（HR=0.58，P0.001），治疗组的疾病进展风险下降了42％。索拉非尼成为第一个显示可以显着延长晚期HCC患者OS的系统性治疗药物。2008年4月，在第43届欧洲肝脏研究学会（EASL）上，盖尔（Galle）教授报告了该研究的亚组分析结果，结果显示,索拉非尼对于既往接受根治性治疗或TACE治疗的HCC患者均具有生存益处。 　　旨在探讨索拉非尼对于亚太人群肝癌的安全性和疗效的多中心、随机对照Ⅲ期临床研究几乎与SHARP研究同时在亚洲展开。该研究在2005-2007年间入组了226例晚期HCC患者。研究结果首先在2008年ASCO年会上揭晓，并随后在《柳叶刀肿瘤学》杂志（Lancet Oncology）上正式发表。与SHARP研究相似，该研究显示索拉非尼可显着改善亚太患者的OS和TTP，其中位OS分别为6.5个月和4.2个月（HR=0.68，P=0.014），中位TTP分别为2.8个月和1.4个月（HR=0.57，P0.001）。 　　这两项大型研究均证实了索拉非尼在不同人群、不同地域的HCC患者中应用的安全性及有效性，为晚期肝癌治疗提供了一种新选择。 　　TACE联合索拉非尼治疗HCC的理论基础 　　VEGF在HCC中表达升高。近年来对肿瘤血管新生的研究表明，血管新生在实体肿瘤的恶变、生长、转移等方面至关重要。血管内皮生长因子（VEGF）是一种选择性