北大基础医学生物化学课件 细胞增殖调控与肿瘤的分子学基础 (NXPowerLite).pptVIP

细胞增值调控与肿瘤的分子基础 第一节 细胞周期概述 第二节 细胞周期调控的关键分子 细胞周期调控的核心蛋白： 一、细胞周期蛋白（Cyclins） 不同类型的CDK/cyclin复合体 Cyclin D包括D1-3，各亚型cyclin D在不同细胞中的表达量不同，但具有相同的功效。 二、周期蛋白依赖性蛋白激酶 周期蛋白依赖性蛋白激酶(Cdks)是一类Ser/Thr蛋白激酶，在细胞周期的调节中起关键作用。人体细胞内主要有Cdk1/Cdc2、Cdk2~6、Cdk7/CAK和Cdk8等。 CdK的结构 CDK activating 依赖Cyclin的蛋白激酶（Cdc/Cdk） 三、Cdk抑制蛋白(CKIs) Cdk抑制蛋白是Cdk的负调节因子，拮抗Cyclin的作用，阻止细胞经过检验点 。 p21 p21是第一个被发现的CKI基因(1993年)，其抑制作用最广泛，对细胞周期各期的Cdks均有明显的抑制作用。由于其表达蛋白质分子量为21 kD，而且最初认为它与野生型p53的生物活性有关，故命名为p21WAF-1(Wild-type p53 Activated Fragment-1)；后又发现p21与细胞老化等多种因素有关，故又称p21SDL1/Cip-1/CAP20/PIC1等。 p21的功能 可能作用于细胞周期的多个环节。 P21可与Cyclin、Cdk和增殖细胞核抗原(PCNA)组成四聚体。其N端结构域与Cyclin-Cdk结合，抑制Cyclin-Cdk磷酸化Rb蛋白，阻止细胞进入S期。 当细胞在S期发生DNA损伤时，p21的C末端结构域与PCNA直接结合，抑制DNA聚合酶?活性，阻止损伤DNA长链的复制。但p21不能抑制DNA复制起始复合物的形成和DNA缺口的修补，所以，DNA的修复不会被抑制。 p21基因的启动子区域含有p53蛋白的结合位点。 p16 p16又称MTS1基因（Multiple tumor suppressor 1），其编码蛋白质的分子量约为16 kD，主要抑制Cdk4的活性，故命名为p16INK4A。 Cyclins-Cdks-CKIs的相互作用关系 细胞周期的驱动 Protein degradation is important in mitosis 二、Cyclin-Cdk复合物的调节 三、细胞周期检测点与细胞周期监控 细胞周期检测点分类 1、细胞周期检测点分类 2、细胞周期监控分子 细胞周期中Rb的活性调控 （2）p53蛋白 The Mechanism of G1 Arrest of Cell Cycle after DNA Damage （3）其它调节蛋白 第四节 肿瘤的分子基础 肿瘤细胞与正常细胞的区别 正常细胞增殖需外源性生长因子；具有明显的接触抑制 肿瘤细胞的特征： 1）减少对生长因子的需求。 2）丧失接触抑制，细胞倾向于堆积和形成集落 3）具有无限期分裂的能力，即细胞永生化 4）不依赖锚定生长，可在软琼脂中生长 良、恶性肿瘤的基本区别 肿瘤是由连续无休止生长，且分化差的细胞组成的，一般有良、恶性之分。 （1）良性肿瘤(异形性与周围组织差异不显著) 细胞被周围正常组织所局限，常有一层纤维结缔组织包围 生长缓慢，呈膨胀性 对周围组织不具侵袭破坏性,不发生远处转移。 （2）恶性肿瘤的特征(异形性与周围组织相差显著) 细胞呈侵润性生长，周围无结缔组织包围 生长快，侵袭和 破坏周围正常组织 向远处转移和播散，形成 继发性肿瘤 一、 癌基因 点突变 基因点突变是癌基因活化的主要方式。 细胞内一些基因通过不明原因的复制，形成多拷贝。这些DNA以游离的形式存在称双微体(DMS)或再次整合入染色体形成均染区(HSR)，它一般表示染色体结构破坏和不稳定性。基因拷贝数增多往往导致基因表达增多。 癌基因的甲基化改变 DNA甲基化状态可影响基因结构和功能。 GATC序列的A甲基化。 CCGG序列的C甲基化。 CCGC序列的C甲基化。 DNA的CpG岛的甲基化，干扰了转录因子与启动子的识别结合，降低了基因的表达。 某些癌基因低甲基化和抑癌基因高甲基化是细胞癌变的一个重要特征。 DNA甲基化水平愈低肿瘤的浸润能力就越高，临床分期也愈晚。 染色体重排 在淋巴瘤和淋巴细胞白血病中存在免疫球蛋白或T细胞受体基因与未知染色体基因易位。导致一些未知基因易位到免疫球蛋白或T细胞受体。这种排列方式可以导致只在神经组织或胚胎细胞中表达的基因在有可能在B细胞或T细胞中表达，这种表达可导致细胞的增殖和分化异常。 启动子插入 一个细胞原癌基因附近一旦被插入一个强有力的启动子即被激活。 　 鸟类白细胞增生病毒 　 （ALV） 例如：1日龄鸡 产生B细胞淋巴瘤