pratosartan研发设计方案书.doc

药物名称——pratosartan 目 录 一、产品基本信息 二、知识产权 三、合成路线设计 1、文献分析 2、合成路线设计 三、质量控制 1、起始原材料的质量控制 2、中间体质量控制 3、成品的质量控制 四、制剂处方设计 1、剂型选择 2、文献分析 3、处方设计 4、分析方法的建立 五、经济效益分析 六、参考文献 一、产品基本信息 药物名称：普拉沙坦 英 文 名：pratosartan 别 名：KT3-671 化 学 名：4(3H)-Cycloheptimidazolone,5,6,7,8-tetrahydro-2-propyl -3-[[2-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1-biphenyl]-4-yl]methyl] 分 子 式：C25H26N6O 分 子 量：426.52 CAS登记号：153804-05-8 结构式： 普拉沙坦（pratosartan）是继坎地沙坦、奥美沙坦、缬沙坦、洛沙坦、依贝沙坦之后的新一代经口服有效的血管紧张素Ⅱ抑制剂。该药物由日本寿制药株式会社研制，于1993年11月进入Ⅰ期临床；2003年12月授权给韩国Boryung公司；Boryung公司于2006年2月在韩国启动Ⅲ期临床研究，现阶段Ⅲ期临床已经完成。目前该药物在韩国的新药申请在准备中[1]。 二、知识产权 普拉沙坦由日本寿制药株式会社研制，其原创专利为US5409947，该专利是一篇化合物专利，目前该化合物专利已分别在德国、比利时、西班牙、法国、英国、日本、美国和南非获得授权。因该药物未到中国申请同族专利，故在我国开发普拉沙坦不存在化合物专利。如将来公司考虑出口本品，应避开前述专利授权国家，避免产生知识产权纠纷。 另与普拉沙坦有关的复方制剂专利有WO2007051007、WO2007053406、WO2007001065、WO2007001066、WO2007001067，适应症专利有JP2008088108、EP1723962、WO2004110375、WO2004017896等，这些专利均为近几年才申请的，极有可能到中国申请同族专利。因此，普拉沙坦制剂的开发应高度关注各专利进展情况。 三、合成路线设计 1、文献分析 文献[2]报道的合成路线如下： 中间体（3）的制备 文献[2] 为普拉沙坦的原创化合物专利，全面报道了普拉沙坦的合成方法。因该专利的权利要求是保护化合物，并未对工艺路线进行保护，因此该专利中的合成路线可以采用。该专利也报道了pratosartan（化合物17）的熔点为134-136℃。 根据文献[3]，采用的合成路线为： 其中报道了该合成路线在4-oxo化合物、8-oxo化合物位存在异构体，研究结果显示8位普拉沙坦活性优于4位普拉沙坦；同时该文献研究结果显示KT3-671（pratosartan）是一种长效的、口服活性高的抗高血压剂，具有高效的AT1受体拮抗活性（pA2+S.E.＝10.040.12）。 根据文献[4]，普拉沙坦代谢产物的合成路线为： 其中报道了代谢产物的液相色谱检测方法：流动相（正己烷：乙酸乙酯＝95：5）；硅胶柱 (silica 60, 25 cm_4.6mmF)；流速：1.0 ml/min：检测波长：260 nm。 根据文献[5]，报道了2-丙基-庚环并咪唑的合成路线，并详细介绍了不同溶剂、反应温度、时间、溶液pH、催化剂种类对合成收率的影响。 根据文献[6]，详细报道了庚环并咪唑烃基化反应的位置选择性，以及该选择性与反应pH、温度、时间、溶剂等之间的关系。 根据文献[7]，该文献阐述了咪唑烃基化产生异构体的机理。 根据专利文献[8]，采用的合成路线如下： ＋ 该路线区别于前述文献报道的路线，采用了钯催化交叉偶合反应的方法，方法简便收率高。同时该文献还报道了采用乙醇对普拉沙坦进行重结晶，得白色晶状产物。熔点为214－216℃。质谱及核磁共振数据详见专利实施例1（C）。因该专利已在中国获得授权（CN1061655C），故不能采用该路线。 根据文献[9]，报道了环庚并咪唑的合成方法。 ＋ 根据专利文献[10]，报道了环庚并咪唑衍生物的合成方法及其作为抗高血压、抗充血性心力衰竭剂及降眼压剂的用途。该专利已在中国申请同族专利（CN1123276A），但已被退审。 2、合成路线设计 参考上述文献，设计的合成路线如下： 该路线以盐酸丁脒、2-对甲苯磺酰脱酚酮（熔点：160 ℃）和N-三苯基甲基-5-(4-溴甲基联苯-2-基)四氮唑为起始原材料。这三种原材料市场上均有销售，其主要原材料之一N-三苯基甲基-5-(4-溴甲基联苯-2-基)四氮唑的市场售价约800元/Kg，价廉易得。 整个合成路线的各步反应收率均比较高，且