儿童伏立康唑临床应用与药动学研究进展.docx

名受试者每天1次空腹口服苹果酸奈诺沙星胶囊500mg或750mg,连续10d。关键词奈诺沙星；药代动力学；进食影响；中国健康志愿者儿童伏立康唑临床应用与药动学研究进展黄亮四川大学华西第二医院药学部，成都610041伏立康唑为辉瑞公司原研的三唑类广谱抗真菌药物，2002年首先在美国上市，获准作为一线疗法用于治疗侵袭性曲霉病，以及由足放线病菌属和镰刀菌属引起的真菌感染的救援治疗。2003年11月美国食品药品监督管理局(FDA)批准其扩展适应证，用于治疗食管念珠菌病。随后获准用于治疗非中性白细胞减少症患者（即未见低白细胞计数的患者）的念珠菌血症，以及治疗深部皮下组织念珠菌感染和腹部、肾脏、膀胱壁及创口的念珠菌感染[1]。该药物于2004年获我国食品药品监督管理局(SFDA)进口许可，2005年国内仿制品种获SFDA注册许可上市。中国药理学会第十一届全国化疗药理学术研讨会论文集267清除率低于儿童1，但注册的说明书中儿童静脉给药方案与成人一致。2007年修订后的药品说明 书p1中对儿童(2-12岁)治疗方案进行了更改：口服和静脉给药均不推荐负荷剂量，静脉给药直接以7mg／kg每12小时1次维持。这一方案源于对2～12岁免疫缺陷患者的群体药动学分析结果。儿童患者和成年人的群体药动学数据比较显示，为使暴露量与成年人4mg／kg每日2次静脉维持剂量的暴露量相当，儿童患者中的静脉维持剂量应当为7mg／kg每日2次。二、相关专业指南2008年美国感染病学会(IDSA)的真菌病诊治指南【81指出：为使儿童获得与成人相当的血浆 暴露量，需要特别注意其用药剂量的调整。儿童患者的代谢清除率速度较快，因而需要更高的伏立康唑治理治疗剂量【7】。欧洲药品局推荐的儿童患者维持量为7mg／kg每日2次，以达到成人患者相当的血药浓度。该指南同时指出对儿童患者群的负荷用量尚未充分研究。2009年中华医学会儿科学分会发布的《儿童侵袭性肺部真菌感染诊治指南》口1中，对2～12岁 儿童伏立康唑推荐方案为：7mg／kg每12小时1次静脉滴注或第1天6mg／kg每12小时1次，随后4mg／kg每12小时1次静脉滴注。口服剂量：体重40kg，100mg每12小时1次；体重≥40kg，200mg每12小时1次。可见这一指南将现药品说明书中成人与儿童的给药方案均推荐给国内儿童使用。而我国部分国产品种的药品说明书中注册用法仍与成人用法一致。因此我国2-12岁儿童的2种治疗方案均有据可循。三、药动学研究 随着伏立康唑在儿科应用增多，对其不同儿童给药方案的安全性和有效性评价成为研究的热点，而作为临床治疗评价的基础的药动学研究尤为突出。 (一)分析检测方法伏立康唑在各种体液中浓度测定均有研究，包括血浆、血清、唾液、玻璃体液、眼房水、脑脊液，分析方法包括琼脂扩散的生物分析法和高效液相色谱法(包括使用荧光、 质谱、紫外检测器)[9-10]o总的来说生物分析法较HPLC简便易行且价格便宜，但相对耗时、灵敏 度和特异性较差，不适用于联合的抗真菌治疗。HPLC—uV是常见且检测性能好的的测定方法但样 品前处理过程比较复杂，采用柱交换HPLC可避免复杂的前处理过程，直接以血浆进样[IHo对于儿童而言液相色谱质谱联用(LC．MS／MS)更为有利，因为其对生物样本量的要求较少(低于10IxL)，但由于高昂的费用和操作复杂，目前尚未得到广泛应用[12]o一项国际多实验室的检测测试显示对包括伏立康唑在内的多种抗真菌药物，高效液相色谱法联合紫外或荧光检测器，与LC—MS检测效能相仿㈣。(二)药物浓度与疗效的相关性不同给药剂量的研究显示，伏立康唑的治疗效果可以用24h药时曲线下面积与最低抑菌浓度比(AUC。．：似IC)进行良好预测，次佳的参数为高于MIC的时间百分比(TMIC)，前者需要通过系列的采集血样获得，可造成儿童医源性失血，可行性较差[141，而后者可通过测定伏立康唑谷浓度方便的得到。 不论成人还是儿童低伏立康唑浓度与治疗失败相关。最早的数据来源于6个临床试验纳入的280例患者n51，伏立康唑平均血药浓度低于0．5mg／L的患者治疗成功率为46％，低于平均药物浓度高于0．5mg／L的患者的成功率56％，混杂的临床因素限制了这一结果的解释，但随后的试验进一步证实了伏立康唑浓度与治疗效果的相关性。Denning等n61在60％(3／5)的免疫力低下的成人患者观察到随机药物浓度低于0．25mg／L，治疗失败(疾病进展或死亡)，并建议对于免疫低下的成人伏立康唑有效浓度低限为0．25mgm。Smith等u71对28例来自不同人群的成人患者的回顾性研究提示，随机药物浓度低于2．05mg／L的患者中268中国药理学会第十一届全国化疗药理学术研讨会论文集44％(8／18)的疾病恶化，而随机药物浓度高于2．05mg／L的1