浅析血管紧张素II受体拮抗剂药理作用及前景.docVIP

浅析血管紧张素II受体拮抗剂药理作用及前景 　　【摘要】血管紧张肽Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin receptor block?ade,ARB)通过抑制血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)和受体的结合,可产生扩张血管、排钠利尿、抑制交感神经兴奋等作用,在高血压、充血性心力衰竭、肾病等的治疗中发挥重要作用，其作用选择性强，对AngⅡ效应的拮抗作用更完全而不良反应更少，故ARB在治疗心血管疾病等方面的临床应用前景广阔。 　　【关键词】血管紧张素II;受体拮抗剂;药理作用 　　【中国分类号】R96【文献标识码】A【文章编号】1044-5511（2011）11-0420-01 　　 　　最近几年来对血管紧张素II（AngII）受体拮抗剂的研究不断深入，并广泛应用于临床，已成为治疗心血管疾病的新型药物。 　　1 AngII 的生理作用和受体分布及其功能 　　血管紧张素原在循环或局部肾素作用下形成血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)，AngⅠ可被血管紧张素转化酶(ACE)在内皮细胞内转化为血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)，AngⅡ是RAS的主要介质，AngII 的收缩血管作用是去甲肾上腺素的10~40倍，是已知天然存在的升压药中作用最强的激素；它促使醛固酮分泌，增加水钠潴留，降低血钾，加快缓激肽分解；使大脑和垂体分泌精氨酸加压素（AVP）和促肾上腺皮质激素（ACTH），兴奋交感神经释放去甲肾上腺素，使血压升高。对心脏使心肌收缩加强，引起心室肥厚和重塑；它可使缓激肽分解加快。Ang II对周身每个系统及每个器官均有作用，但主要对血压和肾功能，它在很短的时间内即可使血管收缩、醛固酮分泌、缓肽分解加快使血压升高；而对高血压、心肌肥厚、心力衰竭、血管疾病、糖尿病、肾脏损害的形成均有作用，但是相当缓慢。 　　2 ARB的药理作用及其药代动力学 　　AngⅡ除由经典的ACE途径形成外，还有另一途径为AngⅠ通过食糜酶、组织蛋白酶、心脏糜蛋白酶、组织纤溶蛋白原激活酶等作用下，转化为AngⅡ，此非经典途径(或非ACE途径)产生的AngⅡ是整个AngⅡ的主要来源。由于ARB拮抗经ACE途径和非经ACE途径产生的血管紧张素II与AT1受体结合,可更直接、更完全、更具选择性地阻断RAS的末端,抑制肾上腺、心脏、血管的醛固酮合成和基因表达,且不引起醛固酮逃逸。ARB属于非肽类化合物，口服有效。???前经美国食品药品管理局(FDA)批准应用于临床的ARB有氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦西力酯、依普沙坦以及奥美沙坦酯。它们均存在首过效应,T1/T2均较长，且谷/峰比都超过50%，故作用平稳而持久，其中,厄贝沙坦的生物利用度最高,为60% ~80%,依普沙坦最低,仅为13% ~15%。研究还表明缬沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦及替米沙坦具有直接活性作用。不需转换就可起作用,而氯沙坦及坎地沙坦本身不具有活性作用,需转换才具有活性作用。由于不同种类的ARB药代动力学的特性,如生物利用度、半衰期,与AT1受体阻滞程度以及解离速度的不同,其临床效果是不一样的,其中氯沙坦及缬沙坦作用相对弱一些,而替米沙坦作用相对较其他ARB好得多。 　　3 AngII受体拮抗剂的分类 　　 AngII受体拮抗剂分为3类：第一类是二苯四咪唑类，以Losartan为代表；第二类是非二苯四咪唑类，以Eprosartan为代表; 第三类是非杂环类，是新一代的AngII受体拮抗剂，以Valsartan为代表。目前已应用于临床和（或）正在进行临床试验的AngII受体拮抗剂已有数十种，它们是口服的、非肽类的、高度选择性的AngII受体拮抗剂。 　　4 AngII受体拮抗剂的临床应用 　　4．1 高血压: 迄今为止的临床试验证实AngII受体拮抗剂在抗高血压方面至少与其他类药物有相同的疗效，降压疗效可维持24小时以上，AngII受体拮抗剂选择性、竞争性地与AT1结合,阻滞AT1介导的血管收缩、水钠潴留、交感神经活性增加以及血管细胞增生；抑制血管中膜肥厚、硬化动脉新生内膜形成、肾小球硬化,从而起到抗高血压作用。它与利尿剂合用可使疗效增强，另外研究表明ARB耐受性能好,由于其不抑制缓激肽的降解,故无干咳、血管性水肿不良反应发生,其他不良反应如头晕、头痛、低血压等均较轻微,并随用药时间的延长,多数人可缓解。 　　4．2 对血管的保护作用： 高血压患者外周血管阻力的增高与血管本身的功能和结构改变有关，由于血管侧压升高，使血小板凝聚，血小板衍化生长因子释放，血管平滑肌细胞增殖、肥大和迁移，基质增多，血管壁增厚，管腔缩小使血管对活性物质反应性增高，血管储备功能下降，这种血管重塑对患者危害极大。动物试验证实ARB抑制大鼠血管内皮细胞增殖，迁移和基质增多，ARB并可改善内皮细胞功能，减少巨嗜细胞渗出以及减少血管早